多学科共识众家解读 | 改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议

漠水llo9ygesv9 2020-12-02

展开全文

为了明确药物在临床实践中的合理定位和使用注意事项，强化医生对2型糖尿病患者的心血管保护理念，及早启动并长期维持能够改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物治疗，由中国心血管健康联盟、苏州工业园区心血管健康研究院发起，自2020年10月26日起，在全国展开了《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》（以下简称专家建议）全国推广及解读学术活动，现将该专家建议的解读亮点进行梳理。

图1. 《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》于2020年3月同时发表于《中华高血压杂志》和《中国循环杂志》

循证积累理念变革规范更新

2007年罗格列酮心脏安全事件之后，美国食品药品监督管理局（FDA）自2008年开始要求对糖尿病治疗药物进行心血管安全性的评价——心血管结局研究（CVOT），因此，后来上市的糖尿病药物都进行了CVOT。如此一来，竟获得一些意外发现——有的药物还有降糖以外的获益，比如降糖以外还具有改善心脏、肾脏、血管及代谢方面的指标。

2型糖尿病（T2DM）常常合并心血管病（CVD），其中动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）、慢性肾脏疾病（CKD）和心力衰竭（HF）是T2DM患者常见心血管合并疾病类型，也是T2DM 患者致残和致死的主要原因。对疾病认识的不断深入，推动着糖尿病治疗模式在转变，糖尿病的治疗早已从单纯控制血糖进入到了改善CVD临床结局的模式。

根据已有的大规模随机对照心血管及肾脏终点研究结果，与其他各类降糖药物相比，胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）不仅能安全有效调控血糖，无低血糖反应（除非与胰岛素或胰岛素促泌剂合用），耐受性好，而且在改善T2DM患者的心血管及肾脏结局方面具有出色优势。因此，GLP-1RA和SGLT-2i均理应作为T2DM患者的首选药物之一。

基于GLP-1 RA和SGLT-2i的独特疗效，紧跟国际相关指南陆续更新的步伐，2020年中国心血管病学家，内分泌学家，肾脏病学家及神经病学家共同制订《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》（以下简称专家建议）。与其他国际糖尿病指南相比，该专家建议同样提高了SGLT-2i的地位；对合并ASCVD或伴有ASCVD高危因素的T2DM患者首选GLP-1RA和SGLT-2i；对合并心力衰竭的T2DM患者首选 SGLT-2i；强调心肾获益的重要性；明确指出其作用独立于 HbA1c的降低。

从循证到实践：SGLT-2I & GLP-1RA 解读

专家建议是中国心血管病学家、内分泌-糖尿病学家，肾脏及神经多学科共同制订的首部、针对具有改善心肾结局作用降糖药物的专家建议。该专家建议中对于SGLT-2i和GLP-1RA的作用机制、循证证据和临床应用均进行了详细阐述。

01 作用机制

GLP-1RA和SGLT-2i均具有利尿、排钠、减轻体重、降低血压和减轻血管炎症的作用。此外，GLP-1RA能抑制食物摄入量和胃排空，SGLT-2i亦能增加尿糖和尿酸排泄，降低血容量，提高射血分数，增加心脏能量底物（酮体、游离脂肪酸）。

图2. SGLT-2i和GLP-1RA的作用机制

“不同SGLT-2i在心衰获益方面具有明显的类效应；而在其他心血管获益和肾脏获益方面，GLP-1RA和SGLT-2i均不属于类效应，不同药物并不相同。”——来自专家的解读

图3. SGLT-2I和GLP-1RA的药理学特征

“GLP-1RA是以葡萄糖浓度依赖性方式参与机体血糖稳态的调节，单用时候不会导致低血糖；SGLT-2i的降糖作用并不依赖于血中的胰岛素水平，因此该药物的一大优点是极少导致低血糖。” ——来自专家的解读

02 循证证据

通过与GLP-1RA相关的多项临床研究可以发现，与人GLP-1高度同源的GLP-1RA治疗T2DM 合并ASCVD确诊或高危患者，能显著降低心血管和肾脏临床转归终点风险，减少脑卒中和心肌梗死的发生，改善生存质量。

图4. LEADER研究（利拉鲁肽）、SUSTAIN-6研究（司美鲁肽）、REWIND 研究（度拉糖肽）、PIONEER 6研究（口服司美鲁肽）是GLP-1RA具有代表性的CVOT研究，主要终点均为首次出现心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件（3P-MACE）的时间

通过SGLT-2i相关的临床研究，可以发现，无论对于合并ASCVD或心血管高风险因素的T2DM患者，SGLT-2i具有非常明确的改善心血管结局的作用，其中对于心力衰竭的改善尤为突出。同时，所有SGLT-2i一致地显示出对肾脏的保护作用。

图5. EMPA-REG Outcomes研究（恩格列净）、CANVAS Program研究（卡格列净）和DECLARE-TIMI58研究（达格列净）是SGLT-2i具有代表性的CVOT研究，预设主要终点均为3P-MACE；CREDENCE（卡格列净）是ROT研究，主要终点为ESKD、血清肌酐翻倍、肾脏或心血管原因死亡的复合终点；DAPA-HF（达格列净）是针对T2DM 或非糖尿病的心力衰竭患者预后影响的研究，主要终点为心力衰竭恶化或心血管死亡复合终点

03 临床应用

对于T2DM患者的药物治疗，应该采取综合性的策略，包括降糖、降压、调脂（主要是降低低密度脂蛋白胆固醇）及应用阿司匹林治疗，以预防CVD和糖尿病微血管病变的发生。其中，血糖调控目标的首要原则是个体化，应根据患者的年龄、病程、预期寿命、并发症或合并症病情严重程度等进行综合考虑。对T2DM患者已经接受降糖药物治疗而血糖控制不佳或血糖水平过高的初诊T2DM患者，须在内分泌专科医师指导下制定安全有效的血糖控制药物治疗方案。

图6. SGLT-2I和GLP-1RA的六大适用人群

根据已有的大规模随机对照心血管及肾脏结局研究结果，与其他各类降糖药物相比，GLP-1RA和SGLT-2i不仅能安全有效调控血糖，无低血糖反应（除非与胰岛素或胰岛素促泌剂合用），耐受性好，而且在改善T2DM 患者的心血管及肾脏结局方面具有出色优势。因此，GLP-1RA 和SGLT-2i 均可作为T2DM 患者的首选药物之一。