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EGFR突变阳性NSCLC患者如何实现最大化生存获益？自第一代靶向药物上市以来，EGFR-TKI经历了十余年的发展历程，目前已呈现出“三代同堂”的局面。EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗选择越来越多，如何排兵布阵成为临床医生面临的一个问题。医学界有幸邀请到山西白求恩医院肿瘤内科的张俊萍教授为我们讲解靶向治疗时代下，如何实现EGFR突变阳性NSCLC患者生存获益最大化。 
好药先用，最大化延长EGFR突变阳性NSCLC患者生存一代、二代、三代TKI药物虽然都可用于EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗，但在疗效和安全性方面其实是具有差异的。对于EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择，张俊萍教授指出，“判断一种药物是第一选择还是第二选择，不仅需要考虑疗效还要考虑可及性，综合评估，为患者选择获益最大化的药物，做到好药用到前头。” 疗效方面：整体来说，第三代药物优于第二代药物，第二代药物优于第一代药物。第一代EGFR-TKI相比化疗虽能明显延长无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）没有显著获益；第二代药物阿法替尼用于一线治疗，相比吉非替尼PFS获益有限，且未转化为OS获益；同类二代药物达可替尼一线治疗可带来PFS、OS双重获益，中位PFS达到14.7个月，OS达到34.1个月，但仍低于三代奥希替尼一线治疗的PFS和OS。FLAURA Ⅲ期临床数据显示，相比一代EGFR-TKI，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性 NSCLC可显著延长患者PFS，达18.9个月，OS达38.6个月。奥希替尼首次以超过3年的中位OS创造了EGFR-TKI单药治疗的最长记录。此外，奥希替尼在肺癌脑转移的治疗中也具有重要作用。与第一/二代EGFR-TKI穿透血脑屏障能力较小、脑脊液中浓度较低不同，奥希替尼在临床研究中已证明较一/二代EGFR-TKI血脑屏障的渗透性更高。临床数据显示，奥希替尼对于一线治疗脑转移灶的响应率高达91%，显著高于第一代TKIs的68%。基于奥希替尼良好的循证证据表现，最新2020中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC指南也以最高级别（IA级）推荐奥希替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗[1]，为我们中国肺癌患者的治疗提供了很好的依据。可及性方面：过去，由于三代药物奥希替尼没有进入医保，价格相对较高，很多医生会选择一、二代药物。但在2018年，国家医保局正式宣布奥希替尼纳入国家医保，奥希替尼价格较进入医保前降幅达到70%，大大减轻了肺癌患者的经济负担，可以很好地兼顾疗效与经济效益。辅助靶向治疗，助力EGFR突变阳性NSCLC患者长期生存约30%的NSCLC患者可接受手术治疗，术后分期为Ⅱ-Ⅲa期的患者及部分有高危因素的Ⅰb期患者可以从术后辅助治疗中获益。EGFR-TKI辅助治疗一直都在探索过程中。ADJUVANT研究是首个辅助靶向治疗在EGFR突变阳性、完全切除的病理Ⅱ-ⅢA期（N1-N2）NSCLC患者中获得统计学意义的研究，结果显示，相比术后辅助化疗，术后辅助靶向治疗患者中位OS延长近13个月（HR 0.92，95%CI 0.62-1.36，P=0.674），开创了EGFR敏感突变NSCLC患者辅助靶向治疗的新模式。随后，EVAN研究再次验证辅助靶向治疗在EGFR突变的NSCLC患者中的疗效。相比化疗，EGFR突变阳性NSCLC患者术后辅助TKI治疗中位无病生存期（DFS）显著延长（21个月 vs 42.4个月，HR=0.268，p<0.001），2年DFS率显著提高（44.6% vs 81.4%，p<0.001）[1]。ADAURA研究[2]是首个在全球范围内开展的EGFR-TKI对比安慰剂辅助治疗的III期临床研究，也是首个三代EGFR-TKI辅助治疗的大样本研究。研究入组了682例完全切除术后的IB-IIIA EGFR突变阳性NSCLC患者，无论接受辅助化疗与否都可以入组，分别接受奥希替尼（339例）和安慰剂（343例）。最新结果显示：在II-IIIA期患者中，与安慰剂组相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 19.6个月，P<0.001），生存曲线在早期即呈现明显分开；24个月DFS率分别为90%和44%(HR=0.17；99.06%CI 0.11-0.26；P<0.001)，即疾病复发风险降低83%。在全体人群中，奥希替尼组和安慰剂组24个月无复发生存率分别为89%和52%(HR=0.20；99.12%CI 0.14-0.30；P<0.001)，奥希替尼可降低疾病复发或死亡风险达80%[2]。对于接受完整肿瘤手术切除的IB期、II期、IIIA期EGFR突变的NSCLC患者，奥希替尼术后辅助治疗可显著改善患者的远期生存，是能改变临床治疗实践的方案，相信未来可以促进肺癌诊疗指南的修订。未来在治疗上，部分患者采用单药治疗能够解决问题，而另外一部分患者则需要联合治疗。EGFR-TKI联合治疗主要包括EGFR-TKI联合抗血管生成治疗和EGFR-TKI联合化疗两种模式。NEJ009研究以及印度开展的Ⅲ期研究探讨TKI联合含铂双药化疗，结果均显示吉非替尼联合培美曲塞+卡铂联合治疗较吉非替尼单药治疗显著延长PFS，并且OS也显著延长[1]。基础研究表明，同时阻断EGFR/VEGF通路具有协同抗肿瘤活性，并可延缓TKI耐药的发生。日本的JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性的研究，结果显示，相比EGFR-TKI单药治疗，贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T）一线治疗可显著延长EGFR突变阳性NSCLC患者PFS（中位16.0个月 vs 9.7个月，p=0.0015）。Ⅲ期CTONG1509研究显示，相比靶向单药治疗，A+T可显著延长患者的PFS（中位18个月 vs 11.3个月，p<0.001），再次验证A+T联合方案在中国人群的疗效和安全性[1]。TKI联合化疗或抗血管生成治疗时，需要重点关注如何避免更大的副反应，使患者能长时间接受联合治疗。纵观第一、二、三代TKI药物，奥希替尼安全性良好，兼具高疗效和低毒性，与化疗、免疫治疗的有机结合值得深入研究。最后，张教授指出，精准医疗时代下，无论是靶向治疗还是免疫治疗，首先应基因检测，明确获益人群，做到“有靶打靶、无靶免疫”，在此基础上进一步探索联合抗血管生成治疗、化疗、局部治疗的可能性，为患者争取更好的治疗效果和更佳的生活质量。中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专委会常委中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专委会常委《中国肿瘤生物治疗杂志》《肿瘤研究与临床杂志》编委参考文献： 1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 2020 CSCO非小细胞肺癌诊疗指南. 人民卫生出版社.2.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723. doi: 10.1056/NEJMoa2027071.
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