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HCC是否需要行基因检测，仁者见仁，智者见智。相关的指南也并未将基因检测列入推荐的范畴。这种情况的出现与精准医学的方向有点格格不入，究其原因，还是由于对HCC的基因突变认识不足以及治疗手段匮乏有关。 要解答HCC是否需要进行基因检测这个问题，我们首先来看下HCC靶向药治疗的现状。目前批准上市的HCC靶向药的疗效如下： 索拉非尼 PFS 3.6个月，ORR 2.7%，OS10.3个月 多纳非尼 PFS 3.7个月，ORR 4.6%，OS12.1个月 仑伐替尼 PFS 7.4个月，ORR 21.5%，OS15.0个月 而与此同时，肺癌的靶向药即便是最早的易瑞沙，PFS10.2个月，ORR35.5%。 可以看出，HCC目前靶向药的疗效非常可怜，远未达到精准医疗的程度。因为上市的靶向药主要以抗血管生成为主，并没有考虑到HCC的基因突变状况，总体上看还是属于粗放式的治疗。 接下来我们来看看与HCC发生发展有关的信号通路 。 Wnt/β-Catenin信号通路 Wnt信号通路在细胞增殖和分化过程中发挥着重要的作用，其参与了基因表达调控、细胞迁移和细胞极化等多种过程。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，就可能诱导癌症的发生。 越来越多的研究表明，Wnt/β-Catenin信号转导通路与人类肿瘤密切相关。针对Wnt/β-Catenin信号转导通路中信号分子为靶点的抑制剂已经成为抗肿瘤的候选药物。在癌症发病机制中，上皮细胞-间质转化（epithelial mesenchymal transition,EMT)被认为是肿瘤发生、增殖、转移、耐药等过程中所涉及的核心机制，而Wnt/β-Catenin信号通路被认为是调控EMT的核心信号。在HCC中，WNT信号通路的CTNNB1突变的比例为30%，AXIN1为11%，ZNFR3为3%，AXIN2为1%，APC为1%。 EGF/EGFR信号通路 EGFR本身具有酪氨酸酶激酶活性，一旦与EGF组合可启动细胞核内的有关基因，从而促进细胞分裂增殖。HCC存在EGFR表达增高的情况，有研究表明，EGFR在HCC中的表达比例达95%，而正常组织中的表达比例仅为50%。这种 表达与晚期阶段并发症、细胞增殖水平及肿瘤分化水平有关。EGFR抑制剂吉非替尼可以逆转仑伐替尼耐药，有医院也在开展这方面的临床研究，初步的结果显示联合治疗取得了一定的疗效 。 PI3K/AKT/mTOR通路 PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，也具有磷脂酰肌醇激酶的活性。HCC中TSC2的突变比例为5%，TSC1为3%，DAPK1为3%，PIK3CA为2%，mTOR为2%。抑制PI3K/Akt信号通路中PDK1表达可以抑制肝癌细胞迁移和侵袭,促进Akt和抑制PTEN表达可以促进肝癌细胞迁移和侵袭。 染色质重构 SWI/SNF染色质重构是基因表达动态调控的重要机制之一，主要由不同的蛋白质/蛋白质复合物完成。SWI/SNF复合物是首次在酵母中发现的影响交配型转换的基因复合物之一，转录调控因子等蛋白将SWI/SNF复合物募集到DNA区域，沿DNA移动并通过变构核小体修改DNA的可访问性或可及性（重塑染色质），通过转录调节因子与暴露DNA的结合实现基因表达调控（抑制或者激活）。其亚基基因在20%以上的恶性肿瘤中发生突变。据统计，HCC中，ARID1A突变比例为13%，ARID2为7%，KMT2D为6%。野生型的ARID1A起到抑制肿瘤细胞生长的作用，当突变导致基因功能丧失时，肿瘤细胞增殖加快，运动和侵袭能力增强 。 RAS/RAF/MAPK 信号通路 Ras蛋白作为RAS-MEK-ERK途径的上游蛋白 ，是最早发现的小G蛋白，为癌基因ras的产物，具有活化太的GTP结合构象。RAS/RAF/MAPK信号通路在HCC中过度活化，且与疾病进展相关，其机制可能与该通路的活性增加导致RAF激酶抑制蛋白表达下调和肝炎病毒相关蛋白的产生有关。RPS6KA3突变占7%，FGF19的扩增占4%，NTRK3的突变占3%。 JAK/STAT信号通路 JAK-STAT通路（JAK-STAT pathway），细胞内一类分子JAK（Janus Kinase）在接受上游受体分子的信号后，迅速募集于受体上并发生活化，活化JAK催化受体发生酪氨酸磷酸化，受体分子上的磷酸化酪氨酸是一类信号分子STAT（signal transducer and activator of transcription）SH2的识别和结合位点，STAT与受体结合后亦发生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT形成二聚体并进入胞核。γ-干扰素结合并激活其受体可以调节JAK-STAT通路。JAK酪氨酸蛋白激酶-信号传导和转录激活因子(JAK-STAT)信号通路与肝癌相关性的研究逐渐受到重视。JAK-STAT信号通路在大量人类恶性肿瘤中被激活, 参与肿瘤的发生、发展, 成为目前肿瘤信号传导通路研究的热点。有研究指出, 人肝癌组织中STAT1、STAT3、STAT5的活化水平明显高于癌旁组织, 表达增强的STAT3蛋白与肝癌的病理分级和临床分期正相关, 磷酸化STAT3(p-STAT3)水平越高, 预后越差。IL6ST的突变占3%，JAK 1的突变点1%。目前有多种JAK1抑制剂可供使用。 表观遗传修饰异常 抑癌基因启动子甲基化、组蛋白修饰模式改变在肿瘤发生发展中发挥着重要的作用，而肿瘤细胞普遍的DNA低甲基化导致染色体不稳定、基因组印迹丢失、癌基因和转座子的重新激活现象 。组蛋白化学修饰的主要形式是乙酰化/脱乙酰化和甲基化/脱甲基化，组蛋白的化学修饰改变在肿瘤发生发展中发挥重要的作用。目前有多种表观遗传学的药物已经上市。 随着对HCC的致病机理研究的不断深入，越来越多的靶基因突变被发现，HCC的治疗也会越来越接近精准医疗的目标 。了解了HCC与基因突变的关系后，你还会认为HCC没有必要作基因检测吗？ |
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