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结节病是一种病因不明的多系统肉芽肿性疾病，可单独累及一个系统或多个系统同时受累，以肺和胸内淋巴系统发病率最高，神经系统受累较少见。不到 5％的结节病患者侵犯神经系统，出现神经系统损害的表现，称为神经系统结节病（neurosarcoidosis，NS）。NS常与其他系统结节病同时存在，临床表现多样，因此极易误诊。我们将收治的1例以多脑神经损害为主要表现的结节病患者报道如下。 临床资料 患者女性，55岁，急性起病，主因“口周麻木5d，面部活动无力、声嘶4d”于2016年7月30日入我院。患者自诉2016年7月25日晚无明显诱因感口周麻木，继而出现口角左歪，口唇不灵活，未予重视。7月26日出现双侧面部活动无力，双眼闭合不全，张口无力，鼓腮不能，声音嘶哑，饮水稍呛，吞咽梗阻感，无视物模糊、咀嚼无力、味觉丧失，无肢体活动障碍，无耳鸣、听力减退，无头晕、头痛，无发热，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛，无腹痛、腹泻等不适。既往有反复颈部淋巴结肿大病史，病因不明，否认心脑血管病史。个人史、婚姻史、月经生育史、家族史无特殊。 入院体格检查：体温37.0℃、脉搏91次/min、呼吸20次/min、血压116/68mmHg（1mmHg=0.133kPa）。全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清，双肺未闻及明显干湿性啰音及胸膜摩擦音。心脏、腹部未见异常。神经内科专科体检：意识清楚，两眼球运动自如，双瞳孔等大等圆，直径2.5mm，双侧直接、间接对光反射灵敏。 双侧咬肌、颞肌对称有力，双侧角膜反射消失，双侧额纹消失、鼻唇沟两侧浅，示齿无力完成，双侧鼓腮无力，吹哨动作不能完成。双耳听力粗测正常。声音嘶哑，悬雍垂偏右，咽反射减弱。双侧转头耸肩对称有力。伸舌居中。四肢肌力V级，肌张力正常。四肢腱反射减弱，双侧病理反射未引出。脑膜刺激征阴性。 入院后检查：血常规、尿常规、血生化、凝血四项、肿瘤四项、游离甲状腺激素、餐后2h血清葡萄糖、梅毒螺旋体抗体、人免疫缺陷病毒抗体、风湿四项、抗核抗体谱、抗核抗体谱3、抗中性粒细胞胞质抗体谱、尿液轻链检测、尿本周蛋白、血清免疫球蛋白（IgA、IgM）、血清补体（C3、C4）、颅脑MRI、MRA及胸椎MRI、脑血管超声、心脏彩超、腹部彩超未见明显异常。红细胞沉降率 36mm/h。血清轻链检测（K、λ）：免疫球蛋白κ链32.50g/L（正常值6.29-13.50g/L），免疫球蛋白λ链13.30g/L（正常值3.13-7.23g/L），血清免疫球蛋白IgG35.30g/L（正常值7.00-16.00g/L）。腰椎穿刺示脑脊液外观清亮，压力 90mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa）。潘氏球蛋白定性试验阳性，脑脊液白细胞计数4×10^6/L，蛋白761.48mg/L（正常值150.00-450.00mg/L），葡萄糖和氯化物正常，涂片检查（细菌、隐球菌、结核杆菌）、脑脊液培养、病毒五项未见异常。常规肌电图：双侧面神经周围性损害；正中神经、胫神经刺激所获F波正常。 患者以多发脑神经损害起病，结合体格检查及脑脊液蛋白-细胞分离，入院诊断：吉兰-巴雷综合征（GBS）。为防止疾病进行性加重，予丙种球蛋白22.5g冲击治疗3d后，症状无明显改善。此时，胸片提示两肺纹理增强，两肺野未见明显实变影，右肺门影增大增浓。因此进一步完善了胸部CT平扫及增强检查，提示两肺纹理增粗，两肺散在数个小结节影，边界清楚；两肺门及纵隔内见多发肿大淋巴结，右肺上叶支气管旁结节较大，约3.7cm×2.5cm，密度均匀，边界欠清楚，轻度均匀强化（图1A、B）。但患者无发热，无咳痰、咳痰，无胸痛、胸痛等不适，为明确肺部结节性质及肺部病灶与脑神经损害有无相关性，遂行经皮穿刺肺活体组织检查术，病理检查示：镜下见大小不一的结节，结节由类上皮细胞及多核巨细胞构成，未见明显坏死（图1C），提示（隆突下）肉芽肿性病变，特染未见阳性杆菌或真菌感染；免疫组织化学染色结果：CD4（+），CD8（+），CD68（+），程序性死亡分子1配体（+）；特殊染色结果：抗酸（-），网染（+），过碘酸雪夫染色（-），六氨银（-）。进一步查血清血管紧张素转换酶（ACE）16.6U/L（正常值≤52U/L），结核菌素试验阴性，电子喉镜示右侧声带麻痹。结合上述检查，修正诊断为“结节病”，予甲泼尼松40mg治疗7d后，改口服泼尼松片50mg/d。在激素治疗14d后出院，患者症状明显改善，无声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳，口周稍感麻木，双侧角膜反射减弱，双侧额纹对称，双眼基本可闭合，但闭合力量欠佳，左侧鼻唇沟较右侧浅，示齿口角右歪，双侧鼓腮漏气，咽反射减弱。双上肢腱反射、踝反射对称存在，双侧膝反射减弱。出院后嘱患者继续口服激素，每4周减5mg，直至10mg维持治疗。随访1个月后，患者复查胸部CT平扫及增强提示两肺小结节无明显变化，两肺门及纵隔淋巴结明显变小（图1D、E）。 讨论 该患者为55岁女性，是结节病第二发病高峰，急性起病，进行性加重，以三叉神经脊束核损害为首发症状，继而迅速累及双侧面神经、左侧舌咽神经和迷走神经，可能与结节性肉芽肿侵犯基底部软脑膜，导致基底脑膜炎有关。NS最常侵犯面神经，50％-75％的患者可出现面神经麻痹（65％为单侧，35％为双侧）。当软脑膜受累时，脑脊液会出现如下改变：40％-70％患者白细胞增多，以淋巴细胞升高为主；40％-73％蛋白升高；10％-20％出现糖含量降低；53％出现寡克隆区带和IgG指数增高；24％-55％存在ACE升高。该患者脑脊液仅有蛋白升高，白细胞数、糖含量正常。ACE是第一个被公认为活动性结节病可能的生化标志物，该患者脑脊液ACE未查，但血清ACE正常，可见ACE对于诊断 NS的敏感度不高。 由于NS发病率低，缺乏对其病因的认识，临床诊断标准难以构建。然而，Zajicek 等和Hoitsma等先后提出了NS的诊断标准，并对诊断进行分类，包括明确诊断、很可能诊断、可能诊断。可采用以下标准：①具有NS的临床表现；②排除其他可能的原因；③神经系统活体组织检查支持；④实验室检查支持中枢神经系统炎症：脑脊液蛋白、细胞升高，存在寡克隆区带，MRI提示结节性病灶，胸部影像学检查异常，血清ACE水平升高；⑤系统性结节病的证据。具备以上①-③可确诊NS，①、②、④、⑤则诊断为很可能NS；仅具备①、②两项，不具备③-⑤项诊断为可能NS。 该患者诊疗过程曲折，我们分析其最初误诊为GBS的主要原因为二者临床表现极为相似，都可累及运动脑神经，可出现面神经麻痹、延髓麻痹等症状，且该患者无全身多系统症状及体征，结合体征（以四肢腱反射减弱为主）、脑脊液蛋白-细胞分离，极易误诊为GBS。但二者也有不同之处：①发病机制：GBS的发病机制主要倾向分子模拟学说，由于病原体表面的脂寡糖与周围神经表面的神经节苷脂分子结构类似，当病原体侵入人体后，血清中就含有被激发的抗神经节苷脂抗体，从而发生交叉免疫反应。NS的发病机制仍不明确，有学者认为，人类热休克蛋白为主要的“危险信号”（组织破坏分子模式）和（或）微生物的热休克蛋白的病原相关分子模式被模式识别受体识别，可诱发肉芽肿性炎症。②临床表现：2014年多国专家以临床表现为最主要依据，制定了GBS谱系疾病新的诊断标准，核心临床特征包括肢体和（或）运动脑神经无力，同时需排外其他疾病，多数有前驱感染症状，累及运动脑神经时以双侧周围性面神经麻痹最为常见。而NS患者通常无前驱感染史，以单侧周围性面神经麻痹更为常见，还可表现为尿崩症、垂体功能减退、脑膜炎、癫痫发作、脑积水、脊髓损害、周围神经病等。③辅助检查：GBS患者血清抗神经节苷脂抗体检测阳性，是应用最广泛的GBS谱系疾病生物标志，脑脊液蛋白- 细胞分离是诊断GBS的标志，肌电图常提示F波或H反射延迟或消失，神经传导速度减慢，远端潜伏期延长。当NS累及脑神经时，颅脑MRI增强扫描可示脑膜、受累脑神经强化，脑脊液也可出现特征性改变，但最终确诊依靠病变部位的活体组织检查，特征性病变是非干酪样上皮样细胞肉芽肿。④治疗：静脉注射人免疫球蛋白和血浆置换明确有效，已经作为GBS谱系疾病一线治疗方案广泛应用。糖皮质激素则是结节病的一线治疗药物。⑤预后：GBS为单时相病程，预后较好。急性或亚急性起病的NS患者比慢性病程患者预后更好，其中脑神经病变和无菌性脑膜炎预后最好。20％-50％的NS患者停止治疗后出现复发。 由于本例患者已行肺活体组织检查术，结合NS诊断标准，该患者可确诊为肺结节病，很可能NS。超过90％的结节病患者可累及肺部和胸内淋巴结，因此胸部X线可作为筛查手段。由于神经活体组织检查开展困难，NS是一种排除性诊断，诊断时需排外结核病、干燥综合征、淋巴瘤等疾病。 目前尚无治愈结节病的方法，治疗仅仅是改变肉芽肿过程及其临床预后。糖皮质激素仍然是结节病的一线治疗药物。一般情况下，起始剂量通常是40mg/d，由于NS的激素剂量通常高于其他部位的结节病，故NS推荐1mg/kg/d的起始剂量。但该患者予小剂量甲泼尼松40mg治疗7d后，改口服泼尼松50mg/d，每4周减5mg，直至10mg维持治疗。随访1个月后，患者症状明显好转，证明小剂量激素即可获得满意疗效。急性起病患者的疗程通常为3-6个月，慢性病程患者可能需要低剂量激素维持数年。 总之，当以多处脑神经起病（尤其是双侧周围性面神经麻痹）的周围神经病时除考虑到常见的GBS外，还应想到结节病可能。NS的诊断极具挑战性，尤其是孤立的、轻微的神经功能缺损如脑神经麻痹者，应积极完善胸部X线、血清ACE、脑脊液检查及颅脑MRI增强等检查，早期使用激素治疗对疾病的预后十分重要。 |
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