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遗传性弥漫性白质脑病合并轴索球样变(HDLS) 是一种罕见的常染色体显性遗传病, 由瑞典医生Axelsson于1984年首次报道, 临床表现多样, 包括人格改变、认知障碍及帕金森综合征等。 2011年Rademakes等确认了集落刺激因子1受体 (CSF1R) 基因为HDLS的唯一致病基因, 此后以基因检测确诊的HDLS病例相继被报道。尚未发现CSF1R基因突变引起其他疾病。 男, 农民, 47岁, 因“行走困难2年, 行为异常3月”于2015年9月6日入院。 2013年患者逐渐出现行走变慢,左上肢平举时轻微抖动。病情逐渐进展, 1年后患者出现走路不稳,起床及转身慢, 左下肢行走拖拽。2014年7月就诊于某三甲医院。 查体:神清, 言语缓慢, 动作、表情少, 时间、地点及人物定向力可, 瞬时记忆略差, 计算力略下降, 颅神经 (-) , 双上肢姿势性、动作性震颤 (左侧明显) , 四肢肌力Ⅴ级, 左侧肢体肌张力高, 双手指鼻、轮替试验笨拙, 跟膝胫试验不稳, Romberg征 (+) , 直线行走不能, 慌张步态, 宽基底, 转身动作分解, 感觉正常, 四肢反射活跃, 双下肢病理征 (+) 。 MMSE量表26/30分, 蒙特利尔认知评估量表 (Mo CA) 15/30分。 相关检验:血常规、血凝、血生化、甲功、风湿检测等未见明显异常;半乳糖脑苷脂酶、葡萄糖苷酶、芳基硫酸酯酶A、极长链脂肪酸均正常;CSF常规、生化及寡克隆带均正常。 头颅MRI检查示：双侧放射冠、半卵圆中心、脑室旁可见多发斑点状片状T2Flair高信号, DWI双侧放射冠、半卵圆中心斑点状高信号, 幕上脑室系统明显扩张, 部分脑沟裂增宽 (图1A) 。 诊断:帕金森综合征可能、正颅压性脑积水可能、多发性脑梗死。给予美多芭等药物治疗, 症状未见改善, 病情进行性加重, 左手笨拙, 很少使用左手, 逐渐不会自己穿脱衣服。 发病2年后患者站立不稳, 生活完全不能自理。逐渐出现脾气暴躁, 骂人, 性格幼稚, 淡漠, 喜欢咬东西, 不停吐痰, 右手不自主拍打自己脸或肚子, 小便失禁, 收入我院。 入院查体:神志清, 反应迟钝, 淡漠, 面具脸, 持续、刻板语言行为, 口部活动增多,左上肢肌阵挛, 双上肢失用 (左侧严重) , 智能减退, 查体欠合作, 双侧眼球运动失用, 双侧鼻唇沟对称, 伸舌居中。右上下肢肌力Ⅴ级, 左上肢肌力Ⅳ级, 左下肢肌力Ⅱ级, 站立及坐位不稳, 四肢肌张力增高 (左侧明显) , 四肢腱反射 (+), 双侧Babinski征 (+) , 双侧Chaddock征 (+) 。 MMSE15分, Mo CA 10分。 既往有高血压病史10余年;腹股沟疝修补术。 家族史:父亲57岁时出现左腿抖动, 诊断为腰椎病, 手术治疗后瘫痪, 并出现精神症状, 11年后死亡。 头颅MRI示：T2Flair像双侧脑室周围、双侧半卵圆中心白质病变范围增加;DWI像双侧脑室旁可见散在点状高信号, 较前明显增多。脑室系统扩张, 脑沟及脑裂增宽加深 (图1B) 。 基因检测发现：患者CSF1R基因的第18外显子变异c.2342C>T,P. (Arg782Cys) 错义突变。该变异未见有文献报道, 进一步对患者的儿子、患者妹妹检测CSF1R基因, 患者的儿子检测到CSF1R基因突变, 但目前未表现出临床症状。其家系图如图2。 诊断:HDLS。 目前HDLS尚未有明确有效的治疗方法及药物, 该患者住院期间给予营养神经, 改善循环, 营养支持等对症支持治疗, 相关临床症状改善不明显。 出院5个月后电话随访, 患者家属诉患者病情进展住入疗养院, 卧床状态, 言语不清, 鼻饲流质饮食。 图1 患者头颅MRI表现A:发病约1年时, 双侧放射冠、半卵圆中心、脑室旁可见多发斑点状片状T2Flair高信号, DWI双侧放射冠、半卵圆中心斑点状高信号, 幕上脑室系统明显扩张, 部分脑沟裂增宽;围增加;DWI像双侧脑室旁可见散在点状高信号, 较前明显增多;脑室系统扩张, 脑沟及脑裂增宽加深 图2：HDLS患者家系图 本例患者临床以轻度的运动障碍、智能减退起病, 随病情进展逐渐出现精神行为症状。头颅MRI检查提示双侧脑室周围、半卵圆中心脑白质弥漫性对称性异常信号, DWI像双侧脑室旁斑点状高信号。 临床上考虑以下疾病可能: (1) 遗传性成人型脑白质病, 常见的有: (1) 异染性脑白质营养不良, 为常染色体隐性遗传病, 尿液、血液中芳基硫酸酯酶A活性降低是本病特异性的指标;遗传学检测可发现芳基硫酸酯酶A基因突变。(2) 肾上腺脑白质营养不良, 以大脑白质进行性髓鞘脱失和肾上腺皮质功能不全为临床特征;血极长链脂肪酸升高是该病的特异性指标。(3) 球形细胞脑白质营养不良, 又称Krabbe病, 为常染色体隐性遗传病;半乳糖脑苷酯酶活性降低具有特异性;GALC基因检测是该病的确诊依据。 (2) 血管性脑白质病: (1) 伴有皮质下梗死和脑白质病的显性遗传性动脉脑病 (CADASIL) , 是常染色显性遗传病, 临床上以反复皮质下缺血性脑卒中发作、痴呆、假性延髓性麻痹和偏头痛为特征;MRI提示脑白质广泛对称性高信号病灶, 颞叶受累明显, 伴有多发性腔隙性脑梗死灶;可检测到Notch3基因突变。(2)皮质下动脉硬化性脑病, 呈进行性、隐匿性病程, 表现为伴有反复发作的局限性神经功能缺损的痴呆。MRI示双侧脑室周围白质异常信号, 脑萎缩及多发腔隙性脑梗死;有长期高血压、糖尿病等脑血管病危险因素。 (3) 神经系统变性疾病: (1) 帕金森综合征, 表现为运动系统及皮质症状;MRI无弥漫性白质病变。(2) 额颞叶痴呆, 主要表现为进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群;MRI显示额叶或前颞叶不对称性萎缩。以上疾病可通过相关酶学、遗传学及颅脑MRI等辅助检查与HDLS鉴别。 本例患者的临床和影像学表现与文献报道的HDLS病例相符, 结合遗传学检测诊断为HDLS。2011年Rademakes等确认了CSF1R基因为HDLS的唯一致病基因。此后以基因检测确诊的HDLS病例相继被报道, 目前未发现CSF1R基因突变引起其他疾病。 Guerreiro等推荐对于成年起病的,临床表现为认知功能下降、行为异常、运动障碍等症状的, MRI T2像脑白质异常的患者, 无论是否有家族史都应考虑行CSF1R基因检测以明确诊断, 基因检测可以避免脑活检带来的潜在风险。 目前至少有58个家系报道, 其中亚洲报道了17个家系 (包括日本和中国, 大陆1个家系, 台湾2个家系) 。本例HDLS报道为国内第2例, 这可能是由于临床医生认识不足的原因, 导致有些患者被误诊、漏诊。 现就相关文献复习HDLS, 以提高临床医师对HDLS的认识。 (1) 病因及发病机制2012年, Rademaker及其同事对14个HDLS家系成员进行全基因组连锁分析和外显子测序, 确定了CSF1R突变基因为致病基因,目前发现的突变已达30多种。CSF1R是Ⅲ型酪氨酸激酶受体, 由外显子12-22编码。研究表明基因突变可能影响了下游靶点的磷酸化, 从而影响了酪氨酸激酶活性。CSF1R是细胞因子CSF1的细胞表面受体, CSF1能够调节中枢神经系统单核吞噬细胞 (包括小胶质细胞和巨噬细胞) 的存活、增殖、分化, 因此小胶质细胞功能障碍可能是HDLS发病的主要因素。另外, 有文献报道CSF1R信号对于大脑白质发育、髓鞘再生、神经元成熟等方面具有一定的作用, 但是哪一方面功能受累与HDLS的发病有关尚不清楚。 (2) 组织病理学HDLS病理特点是脑白质病变, 半卵圆中心和脑室周围白质广泛受累, 额叶受累最重, 其次是颞叶、顶叶, 枕叶最轻, 小脑白质通常不受累, 胼胝体明显变薄及脑室扩大。脑白质病变表现髓鞘脱失、神经元轴索破坏伴球样变、神经胶质增生以及富脂质的巨噬细胞。轴索球样变是HDLS特征性的病理学表现。球样变轴索电镜下显示为轴索肿胀, 充满了排列杂乱的神经丝和囊泡状的细胞器。 (3) 临床表现HDLS平均发病年龄40岁, 病程2~11年, 平均约6年。早期临床表现包括人格改变 (易激惹、缺乏始动性、攻击行为、孤僻) , 精神症状 (抑郁、淡漠) , 认知障碍 (计算力下降、定向力障碍、记忆力下降、执行功能障碍) , 帕金森综合征 (运动迟缓、肌张力增高、强直、震颤、步态拖拽) 等。随疾病进展可出现皮质层症状 (包括失语、失用、偏盲等) , 异己手,癫痫发作, 肌张力障碍, 构音障碍, 吞咽困难, 尿失禁等, 患者逐渐丧失运动功能, 最终缄默、卧床不起, 多数因为肺部感染或其他继发感染而死亡。HDLS的临床表现多样, 并且其临床表型在家族间、家族内有显著的变异性, 常被误诊。 Ahmed等报道了一个基因确诊的HDLS英国家系, 兄妹7人中有5例受累。该HDLS家族患者都表现出认知功能下降, 在做基因检测前两个被诊断为Alzheimer's病, 一个被诊断为额颞叶痴呆, 表明该病很容易被误诊。Sundal等在220例诊断为PPMS中发现1例被误诊的HDLS患者, 患者及其5位同胞兄妹都携带CSF1R突变基因, 其中1例曾诊断为多发性硬化 (MS), 1例可疑为MS。表明HDLS可以模仿PPMS, 在有家族史的PPMS病例中检测CSF1R突变基因有助于明确诊断。 (4) 影像学表现MRI上, HDLS患者脑白质病变主要分布在室周、双侧额叶或额顶叶及深部的白质, U-型纤维、小脑白质一般不受累。初期病灶在深部白质, 为局灶斑片状、非对称性的, 可被误认为缺血病灶, 逐渐蔓延至室周和皮质下区域, 最终融合为对称性病变。有文献报道HDLS患者脑MRI DWI像持续存在点片状高信号, 推测可能为急性脱髓鞘细胞肿胀导致弥散性降低, 极易误诊为脑缺血病变。本例HDLS患者, 头颅MRI DWI像的高信号初期也被诊断为梗死病灶。 总之, 由于HDLS的临床表现症状多样且具有变异性, 实验室检查、影像学无特异性, 因此常被误诊。对于临床表现为运动障碍、行为认知改变、帕金森综合征及精神症状的脑白质病变患者, 临床医常师要想到HDLS的可能, 建议患者及家属行基因检测以明确诊断, 通过遗传咨询减少子代基因缺陷儿的出生。 |
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