【原】多发性硬化的诊断与治疗

闫振文 2020-12-04

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多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是一种常见的中枢神经系统自身免疫性疾病，以炎症脱髓鞘、胶质细胞增生为主要病理表现，病变主要累及大脑白质，部分累及皮质。MS病变具有时间和空间多发的特点。

1 流行病学及病因

MS的患病率因地理和种族而异，在高加索人群人(白人)中发病率最高。在欧洲和北美，患病率为(108～140)/10万，而在亚洲人群的患病率约为2.2/10万，使多发性硬化成为导致年轻人神经功能障碍的最常见原因。MS的发病年龄广泛，高峰在20～40岁之间。多发性硬化目前被认为是一种具有临床异质性的疾病，但有证据表明，它可能与免疫、病毒感染、遗传、环境等因素相关。

2 发病机制

MS的确切发病机制目前尚不明确，中枢神经系统免疫应答是其重要机制之一，天然免疫及获得性免疫对发病有重要作用，包括小胶质细胞或巨噬细胞的活化、炎性T细胞反应等，而T细胞各亚群，如CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、辅助性T细胞(Th)1以及Th17细胞等通过调控MS患者中枢神经系统(CNS)免疫应答参与MS发病机制。

3 临床表现及分型

MS好发于青壮年，起病年龄多在20～40岁，女性多见，男女患病比例约为1∶2。根据受累部位的不同，临床表现多样。其常见临床症状包括：肢体乏力、感觉异常、视力下降、复视、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。根据疾病的临床演变，临床分型如下。

3.1 复发缓解型(relapsing-remitting MS，RRMS)

临床表现为明显的复发-缓解过程，80%～85%的MS患者最初表现为该类型。疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，经治疗后可以恢复，2次复发间病情稳定。

3.2 原发进展型(primary progressive MS，PPMS)

约占10%，起病年龄偏大(40～60岁)，发病后症状在相当长时间内缓慢进展，神经功能障碍逐渐进展，出现小脑或脑干症状，呈缓慢进展加重过程。

3.3 继发进展型(secondary progressive MS，SPMS)

50%的RRMS患者经过一段时间(10～15年)后可转为此型，病情进行性加重不再缓解。

3.4 进展复发型(progressive-relapsing，PRMS)

临床罕见，在原发进展型基础上同时伴急性复发。

3.5 其他类型

根据国际通用分类法，依据MS的预后和发病情况，还有以下类型作为补充。

3.5.1 良性型MS(benign MS)

少数MS 患者在发病15年内几乎不遗留任何神经系统症状及体征，每次发作时EDSS评分≤3分，日常工作生活无明显影响。

3.5.2 恶性型MS(malignant MS)

又称爆发型MS或Marburg 变异型MS(marburg variant MS)，疾病呈爆发起病，短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡。

4 诊断

MS的诊断应以病史和临床症状体征为依据，结合各种脑脊液、头颅MRI等各种辅助检查，寻找疾病空间多发与时间多发性的证据。

4.1 成人型MS

根据最新指南，推荐使用2017年McDonald MS诊断标准，见表1。

4.2 儿童型MS

儿童型MS多数成人MS特点相似，其空间多发、时间多发标准同样适用；但约15%～20%的儿童型MS，疾病首次发作类似于急性脑病或急性播散性脑脊髓炎(ADEM)，全部MS 患儿中约10%～15%有长节段脊髓炎的表现，因此，推荐对患儿进行动态MRI随访，当观察到非ADEM样发作方可诊断MS。

4.3 临床孤立综合征(CIS)

CIS指由单次发作的CNS炎性脱髓鞘组成的一组临床综合征。既可表现为孤立的视神经炎、脑干脑炎、脊髓炎或某个部位受累后导致的临床事件，也可表现为多部位同时受累的复合临床症状。50%以上的CIS患者最终发展为MS。

4.4 放射孤立综合征(RIS)

患者无神经系统临床症状，头颅MRI出现强烈提示MS的表现时，可考虑为RIS。多数专家认为，临床受累才能诊断MS，而一旦发生典型RIS，既往时间和空间多发性的MRI证据即能够支持MS的诊断。

5 鉴别诊断

多发性硬化需与以下疾病进行鉴别：ADEM、NMOSD、脊髓炎、脱髓鞘假瘤、桥本氏脑病、Wernicke脑病、MELAS、多发性腔隙性脑梗死、CADASIL、原发中枢神经系统淋巴瘤、副肿瘤综合征等

6 治疗

MS的治疗主要分为急性期治疗、缓解期治疗(修饰治疗)、对症治疗和康复治疗。

6.1 急性期治疗

MS的急性期治疗以减轻症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为治疗目标。

6.1.1 糖皮质激素

治疗原则：大剂量、短疗程。成人从每天1g开始，共3～5 d，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用。如临床神经功能缺损恢复不明显，可改为口服醋酸泼尼松或泼尼松龙60～80 mg，1次/d，每2 d减5～10 mg，直至减停，原则上总疗程不超过3～4周。治疗过程中应常规补钙、补钾、抑酸护胃等预防不良反应。

表1 ：2017年McDonald MS 诊断标准

注：如果患者满足2017年McDonald标准，并且临床表现没有更符合其他疾病诊断的解释，则诊断为MS；如有因临床孤立综合征怀疑为MS，但并不完全满足2017年McDonald标准，则诊断为可能的MS；如果评估中出现了另一个可以更好解释临床表现的诊断，则排除MS诊断。a表示不需要额外的检测来证明空间和时间的多发性。然而除非MRI不可用，否则所有考虑诊断为MS的患者均应该接受脑MRI 检查。此外，临床证据不足而MRI提示MS，表现为典型临床孤立综合征以外表现或具有非典型特征的患者，应考虑脊髓MRI或脑脊液检查，如果完成影像学或其他检查(如脑脊液)且结果为阴性，则在做出MS诊断之前需要谨慎，并且应该考虑其他可替代的诊断。b表示基于客观的2次发作的临床发现做出诊断是最保险的。在没有记录在案的客观神经系统发现的情况下，既往1次发作的合理历史证据可以包括具有症状的历史事件，以及先前炎性脱髓鞘发作的演变特征；但至少有一次发作必须得到客观结果的支持。在没有神经系统残余客观证据的情况下，诊断需要谨慎。c表示尽管脑脊液特异性寡克隆带阳性本身并未体现出时间多发性，但可以作为这项表现的替代指标。

6.1.2 血浆置换

为二线治疗。急性重症或对激素治疗无效者可于起病2～3周内应用5～7 d的血浆置换。

6.1.3IVIG

IVIG一般不作为首选，仅用于妊娠或哺乳期妇女不能应用激素治疗的成人患者或对激素治疗无效的儿童患者。推荐用法为：静脉滴注0.4 g/(kg·d)，连续5 d为1个疗程。

6.2 缓解期治疗

MS缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标，推荐使用免疫修饰(DMT)治疗。

6.2.1 注射用重组人β-1b干扰素

为DMT中的一线治疗药物，可减少CIS和RRMS患者临床复发和MRI病灶活动，改善RRMS 患者残疾程度。治疗原则：早期、序贯、长期。推荐用法：推荐剂量为250 μg，皮下注射，隔日1次。起始剂量为62.5 μg，皮下注射，隔日1次，以后每注射2 次后，增加62.5μg，直至推荐剂量。应注意预防注射部位皮肤局部坏死、流感样症状、白细胞减少等不良反应。

6.2.2 特立氟胺

为一线DMT口服治疗药物，也是目前国内上市的唯一的DMT口服药物。特立氟胺可有效降低CIS患者转化为临床确诊的MS(CDMS)的风险，降低复发或新发MRI病灶的风险。治疗原则：早期、长期。推荐用法：中国患者推荐14 mg，口服，1次/d。常见不良反应为腹泻、呕吐、转氨酶升高。

6.2.3 米托蒽醌

为第一个被FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂。推荐用法：8～12mg/m²，静脉注射，每3个月1次，疗程不宜超过2年。米托蒽醌可以减少RRMS患者的复发率，延缓RRMS、SPMS 和PRMS患者的疾病进展，其主要不良反应为心脏毒性和白血病。

6.2.4 单克隆抗体

那他珠单抗可明显减少残疾进展风险和MRI病灶数量。其主要风险为可导致进行性多灶性白质脑病(PML)。阿仑珠单抗：已确诊的复发型MS患者(RRMS和有复发的SPMS患者)可给予阿仑珠单抗治疗。其主要不良反应为输液反应、感染和自身免疫性疾病。除上述2种之外，尚有达利珠单抗和奥瑞珠单抗等单克隆抗体。

6.3 对症治疗

在MS的发病过程中，常有肢体麻木、疼痛、乏力及焦虑抑郁等症状，需对症治疗。①痛性痉挛：最为常见，可加用卡马西平、替扎尼定、加巴喷丁、巴氯芬等药物治疗。②慢性疼痛、感觉异常等：可加用阿米替林、普瑞巴林、选择性5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药物(NaSSA)类药物治疗。③抑郁、焦虑：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、SNRI、NaSSA 类药物及心理治疗。④乏力、疲劳：可加用莫达非尼、金刚烷胺治疗。⑤震颤：可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物治疗。⑥膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理。⑦性功能障碍：可应用改善性功能药物等治疗。⑧认知障碍：可应用胆碱酯酶抑制剂等治疗。