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一位36岁女性，患有Loeys-Dietz综合征，表现为左眼下垂、瞳孔不齐和肩痛。诊断为左侧霍纳综合征（图1）。 病人有一个已知的左锁骨下动脉瘤经皮支架置入术。CT血管造影显示一个巨大的左锁骨下动脉瘤囊，与I型内漏相一致（图2）。 颈总动脉-腋窝动脉搭桥术后，除了胸主动脉腔内修复术外，霍纳综合征和肩痛也有所改善。 图1：左霍纳综合征 神经检查显示（A）轻度左眼上睑下垂和（B）左眼缩小。 图2 ：CT血管造影显示左锁骨下动脉瘤 （A） CT血管造影（CT A）轴位图像显示支架周围有一个巨大的锁骨下动脉瘤囊，位于左肺心尖5.6×4.3cm，呈I型内漏（红色虚线）。（B） 左锁骨下动脉瘤内漏（红色虚线）在锁骨下支架周围的矢状位CTA图像（红色箭头）。左锁骨下动脉瘤压迫交感神经链的冠状位CTA图像。（C.b）另一个冠状图像显示升主动脉支架（绿色箭头）、锁骨下动脉支架（红色箭头）和内漏（红色虚线）。 Loeys-Dietz综合征是一种结缔组织疾病，可伴有动脉瘤。锁骨下动脉瘤可能是霍纳综合征的一个罕见原因，因为二级节前交感神经纤维通过肺和锁骨下动脉的顶端。 文献出处：SungMin Cho, Rodica Di Lorenzo, Jason Mathew,等. Teaching NeuroImages: Rare cause of Horner syndrome in Loeys-Dietz syndrome[J]. neurology, 2017, 89(14):e174. 延伸阅读 从2例Loeys-Dietz综合征确诊病例看遗传性大血管病 遗传性大血管病是引起主动脉夹层甚至破裂致死的重要原因, 一直是基础研究和临床治疗的重点。由于马方综合征 ( MFS, OMIM ID #154700) 在此类疾病中研究最早也最为深入, 临床上以往常用“马方样综合征”或“马方相关性综合征”等指代具有此类临床特征的遗传综合征。然而, 随着基础和临床研究的不断深入, 学者们发现具有相似临床特征的遗传性大血管病其分子遗传学基础和临床预后个体差异极大, 简单地用“马方”来涵盖此类疾病已无法满足临床工作的需要。2005年, Loeys等[1]在对MFS进行深入研究的基础上首次对Loeys-Dietz综合征 ( LDS, OMIM ID #609192) 进行了系统描述: LDS是一种以血管、骨骼病变为特征的常染色体显性遗传结缔组织病。与传统意义上的MFS相比, LDS所致主动脉病变进展更快、非手术治疗预后更差, 因此受到临床心血管外科界的普遍关注。近年来, 国外对LDS认识日益普及, 而国内目前对此仍缺乏足够了解。本中心近年来探索性地采用基因检测进行LDS诊断, 并参考检测结果指导临床治疗及随访, 积累了一定经验, 现结合2例LDS确诊病例的临床资料报道如下。 1病例资料先证者1为27岁男性, 该患者11年前因“主动脉根部瘤样扩张伴重度主动脉瓣反流”于我院行主动脉根部复合替换术 ( Bentall手术) , 术中置入27 mm带瓣管道, 术后第9天顺利出院。该患者于出院2年后即中断规律随访。2年前因“胸闷、胸痛不适1 d”急诊入院。体格检查: 身高183 cm, 体重87 kg, 双眼视力正常; 具有与LDS相关的骨骼及颅面部表现, 包括悬雍垂裂、高腭弓、轻度眼距增宽、漏斗胸、脊柱侧凸、扁平足及背部萎缩性瘢痕等。胸主动脉MRA提示升主动脉及弓部动脉瘤, 最大直径达8.9 cm; 颅脑MRA提示双侧颈内动脉海绵体段、舌骨上段及左椎动脉极度迂曲, 左椎动脉甚至跨越至中线右侧在延脑脑桥交界处形成压迹。既往无明确高血压病史。家族史: 母亲中年猝死。该患者在右股动静脉插管体外循环下行急诊升主动脉及次全主动脉弓人造血管替换术, 术中置入30 mm人造血管。术后恢复良好, 于术后第12天出院。 先证者2为36岁女性, 因“劳累后胸闷气促2年, 加重伴胸痛2 d”急诊入院。体格检查: 身高175 cm, 体重68 kg, 双眼近视, 但未见晶状体脱位;皮肤菲薄、柔软, 肩、腰部广泛性萎缩性瘢痕; 高腭弓、悬雍垂裂、眼距轻度增宽及扁平足, 未见明显漏斗胸及脊柱侧凸。主动脉CTA提示: 升主动脉瘤伴主动脉夹层 ( Stanford A型) , 升主动脉瘤样扩张, 最大直径约9. 7 cm。颈动脉及颅内动脉CTA提示: 双侧颈动脉广泛纡曲。既往有高血压病史。家族史:母亲和姐姐分别在49岁和37岁时猝死。该患者在右股动静脉及右腋动脉插管体外循环下行急诊Bentall、全主动脉弓人造血管替换及降主动脉支架植入术, 术中置入25号带瓣管道、直径28 mm四分支人造血管及直径26 mm的降主动脉支架血管。术后恢复良好, 于术后第9天顺利出院。 术后对2例LDS先证者行回顾性基因检测分析 ( 研究对象均已知情同意) , 包括FBN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2、COL3A1和ACTA2 7个目的基因。检测结果提示: 先证者1在TGFBR1基因第9号外显子发生基因突变c. 1460G > A ( p.A487G) , 确诊为Ⅰ型LDS; 先证者2在TGFBR2基因第4号外显子发生基因突变c. 577C > T ( p.R193W) , 确诊为Ⅱ型LDS。参考2010年ACCF /AHA胸主动脉疾病诊疗指南, 建议2例先证者术后每年复查从头颅至盆腔的全身动脉MRA ( Ⅰ类, B级) , 并建议一级亲属进行基因筛查。先证者1再次手术后随访至今已37个月, 除左髂总动脉存在一直径2. 6 cm的瘤样扩张外, 其余动脉血管未见瘤样扩张或夹层形成, 考虑其髂动脉瘤大小已稳定多年, 建议其避免剧烈运动, 定期自测血压, 继续随访, 暂不行手术治疗, 目前维持口服β受体阻滞药和血管紧张素Ⅱ受体阻滞药。先证者2术后随访至今7个月, 一般情况良好, 复查超声心动图及全身动脉MRA未见瘤样扩张或夹层形成, 该先证者有高血压病史, 目前口服β受体阻滞药、血管紧张素Ⅱ受体阻滞药联合钙离子通道阻滞药控制血压, 家中定期自测血压, 控制在130/90 mm Hg以下, 同样建议其避免剧烈运动, 密切随访。 2讨论遗传性大血管病主要指以累及大血管 ( 主动脉) 为特征和主要致死原因的一类全身性结缔组织病变, 是大血管外科主动脉瘤和主动脉夹层最常见的病因之一。近年来研究发现, 遗传性大血管病由于致病突变基因不同, 其临床特点和预后存在显著差异。以LDS为例, 该综合征不仅起病隐匿、发病年龄更早, 而且多数以猝死为首发症状, 因此症状前诊断具有重要的临床意义。然而, 遗传和临床表型的多样性使临床诊断较为困难, 加之LDS临床认知度较低, 极易被漏诊和误诊。近年来, 随着分子遗传学研究的深入, 国外学者对此类疾病分型、诊断、鉴别及治疗策略的认识不断提高, 进而提高了这类难以诊断疾病的临床疗效。 本中心根据日益迫切的临床需求, 结合2010年ACCF /AHA胸主动脉疾病诊疗指南推荐的致病基因, 对临床遗传性大血管病患者进行回顾性基因检测分析[2]。目的基因包括FBN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2、COL3A1和ACTA2, 几乎涵盖了该指南中所明确的临床常见遗传性大血管病:MFS ( FBN1 ) 、LDS ( TGFBR1、TGFBR2、SMAD3及TGFB2) 、血管型Ehlers-Danlos综合征 ( COL3A1 ) , 以及家族性胸主动脉瘤及夹层综合征 ( ACTA2) 。我们通过对LDS先证者的临床资料进行整理、分析, 力图明确LDS的常见基因型和临床表型的关联性, 为LDS患者的症状前诊断和早期治疗提供依据。 由于存在诸多临床表型重叠, 目前尚无明确的LDS临床诊断标准, 基因检测是确诊的有效方法[3]。临床上超过90% 的LDS由编码转化生长因子-β ( TGF-β) 受体1或2 ( TGFBR1或TGFBR2) 基因突变所致[4], 另有少数患者为SMAD3和TGFB2基因突变致病[5]。本研究中TGFBR1和TGFBR2基因突变先证者各一例, 通过对临床资料的分析研究我们发现, 尽管LDS与其他遗传性大血管病存在诸多临床表型重叠, 但以动脉扩张迂曲、眼距过宽和悬雍垂/腭裂为代表的三联征具有相对特异性; 如再进一步检查排除晶状体脱位, 则可作为LDS初步临床诊断的重要依据。 在临床常见的遗传性大血管病中, MFS临床知晓度最高, 预后也相对较好, 多数患者可生存至中年, 经治疗后中位生存时间可达70年[6]。与MFS相比, LDS病程进展更快, 主动脉夹层的发病率和病死率更高, 中位生存时间仅37年, 平均死亡年龄仅26岁, 绝大多数患者于年轻时死于动脉瘤 /夹层破裂或颅内出血[6]。由于LDS患者往往缺乏类似MFS的细长型身材及蜘蛛指等典型体征, 患者本人及临床医师往往容易忽视常规体检或随访的重要性。本组2例LDS先证者主动脉扩张进展迅速, 先证者1在首次术后近十年间未坚持规律随访, 当再次发病急诊入院时主动脉弓部直径已达到8.9 cm。先证者2在多次年度常规体检胸部X线检查早已发现心脏扩大和纵隔增宽影像, 但并未引起体检医师重视, 急诊入院时升主动脉瘤样扩张已达9.7 cm, 且合并重度主动脉瓣反流。两位先证者均在长期无明显症状情况下病情突然恶化, 凸显提高LDS认识及基因筛查的重要性。此外, 由于LDS患者往往在年轻且主动脉直径 <5 cm时即有形成夹层甚至破裂倾向[1,7], 可以推测有相当数量患者可能在入院前已发生猝死。因此, 对LDS先证者及其家系成员应按照指南要求进行密切随访, 对于符合指南推荐手术指征者 ( 主动脉内径 >4.2 cm或外径 >4.4 ~4. 6 cm) 必要时可积极施行预防性手术治疗[2]。 基因检测对外科治疗的另一重要意义在于, 不同类型的遗传性大血管病患者手术风险和疗效差异往往较大。例如, 血管型Ehlers-Danlos综合征 ( vEDS, OMIM ID #130050) 中位生存时间为48年, 优于LDS ( Ⅰ型LDS和Ⅱ型LDS平均死亡年龄仅分别为22.6岁和31.8岁) 。然而, 围术期致死性并发症发生率 ( vEDS) 竟高达45%, 远高于Ⅰ型LDS的1. 7% 和Ⅱ型LDS的4. 8%[8]。究其原因, vEDS患者手术风险主要来自于脆弱血管壁所导致的止血困难。据文献报道, vEDS患者具有与Ⅱ型LDS相似的皮肤表现, 但其全身血管和空腔脏器脆性更加严重, 直接导致术中缝合止血困难。对于vEDS患者, 是否积极施行外科治疗目前仍存在一定争议[8]。而LDS无疑具有更为强烈的早期手术指征, 积极手术治疗不仅成功率较高, 而且术后患者生存时间明显延长。尽管目前尚无法对急诊患者进行常规基因检测, 但只要对此类疾病有充分认识, 如发现急诊入院的遗传性大血管病患者存在皮肤菲薄等体征时, 应按照LDS三联征等标准进行详细体格检查, 往往有助于初步鉴别诊断并作出合理的治疗决策。 以基因检测为手段充分认识不同类型遗传性大血管病, 对术者采取正确的手术方式同样具有重要的指导意义。尽管对于急性主动脉夹层患者, 有学者指出应以挽救生命为首要目的, 尽可能以最简单术式完成治疗。但是, 考虑到LDS患者术后仍存在较快的血管病变进展, 应采取Bentall手术或保留主动脉瓣的主动脉根部再植术 ( DavidⅠ手术) , 尽可能切除主动脉根部残留血管壁[9]。对于弓部病变, 如使用岛状吻合技术, 残留的自体管壁组织仍有继续扩张破裂风险。因此, Lemaire等[10]主张对此类患者应采用分支吻合技术, 即尽可能将主动脉弓上分支及内脏分支血管与人造血管分别吻合。此外, LDS患者主动脉病变的不断进展会引起腔内修复术后支架锚定区扩张, 导致诸多晚期并发症。因此, 在对此类患者进行胸降主动脉和胸腹主动脉瘤修复时, 应采用开放式手术, 对受累主动脉行分期人造血管置换术[11,12]。本组中, 先证者1首次手术时因升主动脉直径正常, 并未行人工血管替换;术后第11年再次入院时, 因发病急骤, 加之当时对此疾病认识有一定局限性, 未行全弓替换, 因此在弓上三分支遗留再次病变可能。先证者2虽同为急诊手术, 但由于此时本中心已对LDS有一定认识, 再结合详细体格检查及明确的家族史判断, 考虑为LDS疑似病例, 故术中果断施行包括弓上三分支在内的Bentall、全主动脉弓部替换及降主动脉支架血管置入术。如此彻底的一期手术不仅可避免病变再次累及弓上分支, 而且为远期可能实施的胸降主动脉人造血管替换手术作好充分准备, 这在很大程度上降低了再次手术的风险, 提高了远期生存率。 总之, 以分子遗传学为基础, 通过对不同类型遗传性大血管病进行早期和准确的诊断, 对不同遗传综合征患者进行危险性评估, 提供合理的、个体化的治疗和遗传咨询, 将有助于改善此类疾病患者的长期预后, 并进一步提高我国大血管外科的整体诊治水平。 参考文献[1]Loeys B, Chen J, Neptune E, et al.A syndrome of altered cardiovascular, craniofacial, neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2.Nat Genet, 2005, 37:275-281. 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[8]Oderich G, Panneton J, Bower T, et al.The spectrum, management and clinical outcome of Ehlers-Danlos syndrome type IV:a 30-year experience.J Vasc Surg, 2005, 42:98-106. [9]Everitt M, Pinto N, Hawkins J, et al.Cardiovascular surgery in children with Marfan syndrome or Loeys-Dietz syndrome.J Thorac Cardiovasc Surg, 2009, 137:1327-1332;discussion 32-33. [10]Lemaire A, Nikolic I, Petersen T, et al.Nine-year single center experience with cervical mediastinoscopy:complications and false negative rate.Ann Thorac Surg, 2006, 82:1185-1189. [11]Williams M, Wechsler S, Hughes G.Two-stage total aortic replacement for Loeys-Dietz syndrome.J Card Surg, 2010, 25:223-224. [12]Rankin J, Braverman A, Kouchoukos N.Total aortic replacement in Loeys-Dietz syndrome.Ann Thorac Surg, 2009, 87:1949-1951. 文献出处：李军,赖颢,王春生.从2例Loeys-Dietz综合征确诊病例看遗传性大血管病[J].心血管外科杂志(电子版),2014,3(03):109-111. |
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