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2014年底，阜外医院血管外科接诊了1名5岁儿童主动脉瘤患者。患儿临床表现为主动脉弓降部假性动脉瘤、双侧颈总动脉走形明显迂曲、悬雍垂裂以及眼距过宽，是典型的Loeys-Dietz综合征（LDS）表现（图1）。 图1. LDS患者临床表现 Loeys-Dietz综合征（LDS） 是一种罕见的结缔组织疾病，病变累及多个系统,如心血管系统（主动脉瘤/夹层、动脉扭曲）、骨骼（蜘蛛指/趾、胸廓畸形、脊柱侧凸）等。其症状与马凡综合征有很多相似表现，若认识不足，极易混淆造成误诊。此类患者可能表现出一些特有的特征，如眼距过宽、悬雍垂/腭裂、颅缝早闭等。值得注意的是，与马凡患者相比，LDS患者主动脉瘤/夹层发展更为迅猛，患者平均发病年龄和死亡年龄更早，除主动脉根部外，其它部位发生动脉瘤和动脉扭曲的风险较高。美国心脏病协会建议，LDS患者主动脉直径达到4.2cm时，即可进行预防性手术，比马凡患者的5.5cm更为严格。最早发现的可导致LDS的致病基因是TGFBR1和TGFBR2，它们均是编码TGF-β受体蛋白的基因。其后，TGF-β信号通路的多个其它基因，如SMAD3，TGFB2，TGFB3和SMAD2，也被发现与LDS有关。 为明确致病原因，血管外科中心将患者样本送至实验诊断中心做基因检测，以查找致病基因突变。结果发现，患者携带TGFBR2突变c.1607G>C,p.Arg356Pro。经查询，该变异在人群数据库中无记录，且已有5例LDS患者检出该变异位点(Ki 2005, Sakai 2006, Uike 2013, Amor 2012, LMM unpublished data)，其中3例是新发突变（Ki 2005，Sakai 2006， Uike 2013）；此外多个软件预测该突变可能影响蛋白结构或功能。因此，该位点被判读为致病变异，很好地解释了患者的临床表现。 然而，对患者父母样本检测后，我们却意外地发现患者父亲体健却也携带相同的变异位点。由于动脉瘤起病隐匿，患者可能没有任何异常感觉，所以我们建议父亲做心脏超声以确认主动脉是否有异常。结果发现患者父亲只有左室舒张功能的轻微降低，而主动脉却未见任何异常（升主30mm，根部28mm）。这让我们很困惑。鉴于LDS外显度较高且发病年龄较早，而体健父亲也携带该变异却不发病，该位点致病性受到质疑。根据ACMG标准，我们不得不将该变异致病性降级为临床意义不明（VUS）。 半年之后，当我们对疑难案例进行重分析时发现，患者父亲的一代测序峰图存在不等高现象（图2），这提示父亲可能存在嵌合现象。所谓嵌合突变，即在受精卵二分裂或其后的某个发育过程中，某个细胞发生了基因突变，导致其后代细胞都携带这个突变，而其它细胞不携带。 图2. 一代测序峰图 为验证此想法，我们立即对这一家三口的血液样本进行了单个扩增子 (amplicon) 的深测，平均测序深度5000X，结果显示，正如我们预想的，父亲果然存在嵌合现象，突变的等位基因占25%（图3），而非正常杂合突变那样占比50%。这就很好地解释了为什么父亲携带该突变却没有LDS临床表现。至此，该患者中检出的TGFBR2,c.1607G>C (p.Arg356Pro) 又重新升级为致病变异。 图3. 单个扩增子深度测序结果 在基因检测中，嵌合现象往往容易被忽略，这可能导致某些位点致病性被错误判读。我们建议，在以下情况时应着重考虑嵌合突变的存在：
参考文献
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