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静脉溶栓是急性缺血性脑卒中安全有效的治疗方法[1]，能增加患者良好临床结局的概率，但仍有2.2%～37.5%的患者溶栓后24 h内发生早期神经功能恶化(early neurological deterioration,END)[2]，而END与患者不良预后相关。 END没有统一的定义，目前研究多以静脉溶栓后24 h内美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分较入院时增加≥4分或死亡作为溶栓后END的标准[3]，但Siegler等[4]认为将END定义为24 h内NIHSS评分增加≥2分较≥4分能更准确的预测住院期间死亡率。 本研究通过回顾性分析我科收治的发病6 h内静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者的临床资料，分析溶栓后END的危险因素。 1 对象与方法1.1 研究对象与治疗方法选取2017年7月至2019年8月我科收治的发病6 h内进行静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者151例。 纳入标准:(1)年龄大于18岁;(2)急性缺血性脑卒中，入院时存在神经功能缺损，头颅CT排除出血;(3)发病时间6 h内;(4)患者或家属同意溶栓。 排除标准:(1)发病时间大于6 h;(2)活动性出血、既往颅内出血病史、近3月严重头颅外伤史或卒中史、巨大颅内动脉瘤、凝血功能异常、严重肝肾功能损害、近期消化道或泌尿系出血病史等其他静脉溶栓禁忌证;(3)患者或家属拒绝静脉溶栓。 2 0 1 7年7月至2 0 1 8年9月患者在发病4.5 h内予以阿替普酶(勃林格殷格翰公司，德国)0.6～0.9 mg/kg静脉溶栓，最大剂量9 0 mg/kg,1 0%在1 min内静脉推注，剩余9 0%在1 h内静脉泵完;2 0 1 8年9月后根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》发病6 h内患者可给予尿激酶(天津生物化学制药有限公司)100万IU，溶于生理盐水1 0 0 ml内持续静脉滴注3 0 min。 1.2 临床资料与评价指标收集所有患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史、既往史(高血压，糖尿病，冠心病，房颤，脑梗死病史)、既往服用抗血小板聚集药物及他汀药物情况、病前改良Rankin量表评分(modified Rankin Scale,mRS)、NIHSS评分、收缩压、舒张压、血糖、入院到静脉溶栓时间(door to needle times,DNT)、发病到静脉溶栓时间(onset to treatment times,OTT)、TOAST分型(大动脉粥样硬化型、小动脉闭塞型、心源性脑梗死型、其他病因或原因不明的卒中)、溶栓用药(阿替普酶、尿激酶)等资料。 静脉溶栓后24 h内NIHSS评分较前增加≥4分或死亡即为END。 1.3 统计学分析使用SPSS 21.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用均数(四分位数)表示，组间比较采用秩和检验;计数资料以例(%)表示，组间比较采用卡方检验或连续校正的卡方检验或Fisher精确概率检验。将单因素分析具有统计学意义的指标及临床可能的危险因素均纳入logistic回归方程中进行多因素分析探讨溶栓后END的危险因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。 2 结果2.1 基线资料比较本研究共纳入151例发病6 h内进行静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者，其中恶化组26例，非恶化组125例。恶化组患者的年龄、NIHSS评分、房颤患病率高于非恶化组(P<0.05);OTT低于非恶化组(P<0.05);两组患者的TOAST分型比较，差异具有统计学意义(P<0.05)。两组患者的性别、吸烟史、饮酒史、血糖、收缩压、舒张压、DNT、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、脑梗死病史、冠心病病史、既往服用抗血小板聚集药物、既往服用他汀药物、病前mRS评分、溶栓药物比较，均无明显差异(P>0.05)。见表1。 2.2 静脉溶栓后END危险因素的logistic分析将年龄、房颤、NIHSS评分、OTT、TOAST分型、血糖、收缩压、舒张压、DNT、吸烟、高血压病史、高脂血症病史、糖尿病病史、脑梗死病史、冠心病病史、既往服用抗血小板聚集药物、既往服用他汀药物等指标纳入logistic回归方程中作为自变量，分析溶栓后END的危险因素，结果显示，NIHSS评分(每增加1分:OR=1.124,95%CI=1.007～1.254)、房颤(OR=6.4 2 5,9 5%CI=1.2 3 0～33.561)、收缩压(每增加1 0 mm Hg:OR=1.0 3 1,9 5%CI=1.0 0 1～1.0 6 3)、冠心病(OR=0.0 7 2,9 5%CI=0.0 0 6～0.9 0 4)与溶栓后END显著相关(P<0.05)。见表2。
静脉溶栓通过静脉注射溶栓药物溶解急性血栓，防止新发血栓形成，使闭塞血管部分或完全再通，缺血脑组织在短时间内获得血流再灌注，挽救缺血半暗带，逆转神经功能损害。静脉溶栓使至少3 0%的患者获得良好预后[5]，但11%的患者溶栓后出现END[6],END对病人的预后造成不良影响。Hou等[7]纳入11项研究的meta分析结果显示，静脉溶栓后24 h内END的发生率为3.4%～28.8%，本研究中END发生率为1 7%，与文献报道相符，静脉溶栓后血管再狭窄和再灌注损伤是END发生的重要原因[8]。 本研究中，恶化组患者的年龄明显高于非恶化组，高龄是溶栓后出血和住院死亡的独立危险因素[9]，高龄患者各器官功能减退，多合并高血压、冠心病、心房纤颤等基础疾病，故静脉溶栓后发生出血风险高。高龄患者血管基础差，侧枝循环血流少，实现血管再通的可能性小。虽然高龄患者静脉溶栓后发生脑出血的风险增加，但静脉溶栓仍能使高龄急性缺血性脑卒中患者获益，因此高龄并不是静脉溶栓的禁忌证[10]。 END的发病机制尚未完全阐明，直接原因有脑出血、恶性脑水肿、早期再发卒中，部分原因不明确的称为无法解释END(END unexplained)[11]。高NIHSS评分患者神经功能损害重、脑组织损伤重、血脑屏障受损导致缺血性脑水肿甚至脑疝形成[12]。本研究中恶化组患者的NIH-SS评分明显高于非恶化组，NIHSS评分与溶栓后END相关。高NIHSSS评分多提示大血管闭塞，而大血管闭塞患者静脉溶栓后血管再通率为25%～3 0%，实现血流再灌注的可能性小，溶栓效果差[13]。 房颤是溶栓后出血转化的危险因素[13]，本研究中恶化组患者的房颤患病率明显高于非恶化组。血栓溶解与血栓部位、大小和血栓成分有关，房颤患者心腔壁多附有陈旧性大血栓，来自心脏的血栓突然堵塞颅内大血管，而这种血栓对静脉溶栓药物反应差，血管再通率低，加上患者侧枝循环血管差，脑组织损伤重，易出现脑出血及恶性脑水肿[13]。静脉溶栓可使心脏附壁血栓溶解脱落导致脑梗死，所以部分患者在静脉溶栓后短时间内再发脑梗死[14]，笔者曾遇到一例房颤患者在静脉溶栓过程中再发脑梗死。END与原位血栓扩大或再发新血栓的关联尚无法解释，但房颤患者再发新血栓风险大，溶栓后易出现END[11]。 高收缩压也是溶栓后END的危险因素，在收缩压小于185 mm Hg的情况下，高收缩压仍会增加溶栓后症状性颅内出血的风险[15]，高血压导致血栓溶解时更急骤的再灌注损伤，活性氧自由基产生增多，从而损伤血管内皮细胞结构和功能，使血脑屏障通透性变大，导致血管源性脑水肿[12]。局部缺血时，受损的脑血管非常脆弱，高血压可增加血液外渗的驱动力，导致脑出血，因此适当降压能减少溶栓后脑出血的发生[16]。缺血时大脑代偿性地舒张血管和形成侧枝循环，过度降压可能降低脑灌注，抵消掉静脉溶栓的疗效[17]。 恶化组患者OTT短于非恶化组，考虑恶化组患者NIHSS评分高，临床症状重，易被人发现，及早送医就诊。本研究中冠心病患者静脉溶栓后发生END风险小，这与以往研究结果不同，动脉粥样硬化多累及全身血管，冠心病患者多伴有颅内动脉粥样硬化，脑细胞耐受缺血缺氧，能减轻静脉溶栓后的缺血再灌注损伤，减少溶栓后END风险，其原因有待进一步探讨。 本研究结果显示高NIHSS评分、高收缩压、房颤患者静脉溶栓后易出现END，对这部分患者静脉溶栓过程中应密切观察病情变化，及时发现患者神经功能恶化情况并积极应对处理。 参考文献[1] 中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志,2018,51(9):666-682. [2]Seners P,Turc G,Oppenheim C,et al.Incidence,causes and predictors of neurological deterioration occurring within 24h following acute ischaemic stroke:a systematic review with pathophysiological implications[J].J Neurol Neurosur Psychiatry,2015,86(1):87-94. [3]Torbey MT,Jauch E,Liebeskind DS.Thrombolysis 3 to 4.5hours after acute ischemic stroke[J].New Engl Med,2008,359(26):2839-2841. [4]Siegler JE,Boehme AK,Kumar AD,et al.What Change in the National Institutes of Health Stroke Scale Should Define Neurologic Deterioration in Acute Ischemic Stroke?[J].J Stroke Cerebravasc Dis,2013,22(5):675-682. [5]Eriksson M,Jonsson F,Appelros P,et al.Dissemination of thrombolysis for acute ischemic stroke across a nation:experiences from the Swedish stroke register,2003 to 2008[J].Stroke,2010,41(6):1115-1122. [6]Seners P,Turc G,Tisserand M,et al.Unexplained Early Neurological Deterioration After Intravenous Thrombolysis:Incidence,Predictors,and Associated Factors[J].Stroke,2014,45(7):2004-2009. [7]Hou X,Chen W,Xu H,et al.The rate of early neurological deterioration occurring after thrombolytic therapy:A metaanalysis[J].Brain Behav,2019,9(2):e01210-e01217. [8]Saqqur M,Molina CA,Salam A,et al.Clinical Deterioration After Intravenous Recombinant Tissue Plasminogen Activator Treatment:A Multicenter Transcranial Doppler Study[J].Stroke,2007,38(1):69-74. [9]Tong X,George MG,Yang Q,et al.Predictors of in-hospital death and symptomatic intracranial hemorrhage in patients with acute ischemic stroke treated with thrombolytic therapy:Paul Coverdell Acute Stroke Registry 2008-012[J].Int J Stroke,2014,9(6):728-734. [10]Demaerschalk BM,Kleindorfer DO,Adeoye OM,et al.Scientific Rationale for the Inclusion and Exclusion Criteria for Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke[J].Stroke,2015,47(2):581-641. [11]Seners P,Hurford R,Tisserand M,et al.Is Unexplained Early Neurological Deterioration After Intravenous Thrombolysis Associated With Thrombus Extension?[J].Stroke,2017,48(2):348-352. [12]张金灵,于朕楠,石向群.缺血性脑水肿的分子机制[J].国际神经病学神经外科学杂志,2019,46(5):580-585. [13]Yaghi S,Willey JZ,Cucchiara B,et al.Treatment and Outcome of Hemorrhagic Transformation After Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke:A Scientific Statement for Health-care Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2017,48(12):e343-e361. [14]Kimura K,Iguchi Y,Shibazaki K,et al.Ⅳt-PA therapy in acute stroke patients with atrial fibrillation[J].J Neurol Sci,2009,276(1):6-8. [15]Awadh M,Macdougall N,Santosh C,et al.Early Recurrent Ischemic Stroke Complicating Intravenous Thrombolysis for Stroke:Incidence and Association With Atrial Fibrillation[J].Stroke,2010,41(9):1990-1995. [16]Menon BK,Saver JL,Prabhakaran S,et al.Risk Score for Intracranial Hemorrhage in Patients With Acute Ischemic Stroke Treated With Intravenous Tissue-Type Plasminogen Activator[J].Stroke,2012,43(9):2293-2299. [17]Tejima E,Katayama Y,Suzuki Y,et al.Hemorrhagic Transformation After Fibrinolysis With Tissue Plasminogen Activator:Evaluation of Role of Hypertension With Rat Thromboembolic Stroke Model[J].Stroke,2001,32(6):1336-1340. 文献出处：郑晶,杨斐斐,占茂芳,何丹丹,陶小明,柯应兵,黄毅,左靖,万跃.急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后早期神经功能恶化的研究[J].国际神经病学神经外科学杂志,2020,47(03):272-276. |
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