【原】恶心、呕吐的国内治疗指南！

邱立新医生 2020-12-12

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作者简介

邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。

在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等。

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恶心、呕吐是肿瘤药物治疗的常见不良反应。在我国，恶心、呕吐的预防和治疗以5-羟色胺3受体拮抗剂联合地塞米松作为主流方案，但30%的恶心、呕吐仍未获得满意控制，恶心、呕吐依然是困扰和影响患者生活质量的重要因素。肿瘤药物治疗相关恶心、呕吐显著影响患者的生活质量，降低患者抗肿瘤治疗的依从性，从而影响疗效。另外，严重的恶心、呕吐还可能导致脱水、电解质紊乱、自理能力下降、功能性活动受限、营养缺乏、焦虑、体力状况评分降低、伤口裂开、食管黏膜撕裂、治疗耐受性降低等严重后果。因此，结合该领域国内外最新研究进展，制定适用于我国现状的共识意见以指导临床治疗，具有非常重要的现实意义。近年来，尽管在肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的机制研究和新药研发方面取得了长足进展，但仍然存在诸多尚未解决的问题，如暴发性呕吐和难治性呕吐的治疗、恶心的机制及其治疗等。规范恶心、呕吐风险评估和预防处理，能够提高恶性肿瘤患者的治疗依从性和耐受性，改善生活质量，从而有望延长其生存时间。中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织国内肿瘤内科、放疗、妇科、护理、流行病学等领域的权威专家共同制定了本共识。

1、恶心呕吐的病理生理 呕吐是一个由大脑控制的多步骤反射过程。化疗所致呕吐的受体分布在延脑极后区，在肠嗜铬细胞附近的迷走神经末端也发现了这些受体。传入神经将信号传到脑干，进行呕吐反射处理，再将传出信号传递到不同的器官和组织，诱导呕吐。目前研究发现，抗肿瘤药物可以通过外周途径和中枢途径2条通路引起呕吐反射。外周途径一般在给予抗肿瘤药物24 h之内发生呕吐，通常表现为急性呕吐（0 ～ 24 h）。抗肿瘤药物诱导肠嗜铬细胞释放血清素，激活迷走神经的5-HT3受体，继而将信号传递到大脑。中枢途径主要位于大脑，一般在应用抗肿瘤药物24 h之后发生呕吐，通常表现为药物诱导的延迟性呕吐（25 ～ 120 h）。P物质是中枢神经系统中激活神经激肽-1（neurokinin-1，NK-1）的主要神经递质，与延迟性呕吐相关。5-HT3受体与NK-1受体相互交联，当一个受体被配体激活时，另一个受体也会被激活，但其中机制尚不完全清楚。目前使用的预防呕吐的药物包括多巴胺受体拮抗剂、5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂。通常每种预防性药物主要阻断某一类受体，只有奥氮平能够作用于呕吐通路的多个受体。目前尚未发现诱发呕吐反应的共同通路，因此尚无一种药物能够对不同类型的恶心呕吐实现完全阻断。随着有效止吐药物的应用，接受致吐性抗肿瘤药物治疗患者的恶心发生率已高于呕吐。恶心和呕吐在发生机制上相互关联，但不尽相同。总体而言，年轻患者更易发生恶心；接受乳腺癌治疗的年轻女性较其他人群更易出现恶心；延迟性恶心较急性恶心更为常见，且程度更重，治疗更为困难。

2、抗肿瘤药物治疗相关恶心呕吐的分类 抗肿瘤药物治疗包括细胞毒药物化疗（以下简称化疗）、靶向治疗和免疫治疗，由于化疗导致的恶心呕吐（chemotherapy-induced nausea and/or vomi- ting，CINV）最为严重，故研究最为深入并且疗效确切，其他两种药物所致恶心呕吐均参考CINV的原则处理。CINV根据其发生时间和治疗效果可以分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性。急性CINV在化疗后数分钟至数小时内发生，常在24 h内缓解。急性CINV的高峰通常持续5～6 h。发生急性CINV患者的相关危险因素包括年龄＜50 岁、女性、低酒精摄入、情绪障碍等。其他影响急性CINV的因素包括既往治疗的恶心呕吐史、实施化疗的场所、致吐药物的剂量以及止吐药物的使用。延迟性CINV发生在化疗24 h后，常发生于接受顺铂、环磷酰胺和蒽环类药物治疗的患者。例如，顺铂所致呕吐常在化疗后48 ～ 72 h达到高峰，可持续6 ～ 7 d。预期性CINV发生于曾接受化疗的患者，在下一次化疗前即出现恶心呕吐，其发生常与既往化疗不愉快的体验相关。预期性CINV的发生率为 18% ～ 57%，其中恶心比呕吐更为常见。暴发性CINV是指在预防性处理之后仍然出现的呕吐，并且需要给予止吐药物“解救治疗”的恶心呕吐反应。难治性CINV是指在既往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐。

3、止吐药物的分类和机制 目前临床上常用的止吐药物根据其作用机制大致分为5-HT3受体拮抗剂、NK-1受体拮抗剂、糖皮质激素、非典型抗精神病药物、苯二氮䓬类药物、吩噻嗪类药物、其他类型的止吐药物等。

4、肿瘤治疗药物所致恶心呕吐的预防用药方案

方案1 ：NK-1受体拮抗剂＋ 5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋奥氮平	选择一种5-HT3 受体拮抗剂	阿扎司琼10 mg iv，d1
		格拉司琼2 mg po/3 mg iv，d1，或3.1 mg/24h透皮贴片（于首剂化疗前24 ～ 48 h贴于上臂）
		昂丹司琼16 ～ 24 mg po/8 ～ 16 mg iv，d1
		帕洛诺司琼0.25 mg iv/0.5 mg po，d1
		托烷司琼5 mg iv/po，d1
		雷莫司琼 0.3 mg iv，d1
		多拉司琼 100 mg po/iv，d1
	选择一种NK-1受体拮抗剂	阿瑞匹坦125 mg d1，80 mg d2 ～ 3 po
		福沙匹坦150 mg iv，d1
		奈妥匹坦300 mg ＋帕洛诺司琼0.5 mg po，d1
		罗拉匹坦 180 mg po，d1
	地塞米松	6 ～ 12 mg，d1，3.75 ～ 8 mg，d2 ～ 4，iv/po
	奥氮平	5 ～ 10 mg po，d1 ～ 4
方案2 ：NK-1受体拮抗剂＋ 5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松	选择一种5-HT3 受体拮抗剂	阿扎司琼10 mg iv，d1
		格拉司琼2 mg po/3 mg iv，d1，或3.1 mg/24h 透皮贴片（于首剂化疗前24 ～ 48 h贴于上臂）
		昂丹司琼16 ～ 24 mg po/8 ～ 16 mg iv，d1
		帕洛诺司琼0.25 mg iv /0.5 mg po，d1
		托烷司琼5 mg iv/po，d1
		雷莫司琼0.3 mg iv，d1
		多拉司琼100 mg po/iv，d1
	选择一种NK-1受体拮抗剂	阿瑞匹坦125 mg，d1，80 mg，d2 ～ 3，po
		福沙匹坦150 mg iv，d1
		奈妥匹坦300 mg ＋帕洛诺司琼0.5 mg po，d1
		罗拉匹坦180 mg po，d1
	地塞米松	6 ～ 12 mg，d1，3.75 ～ 8 mg，d2 ～ 4，iv/po
方案3 ：奥氮平＋帕洛诺司琼＋地塞米松		帕洛诺司琼0.25 mg iv/0.5 mg po，d1 ＋奥氮平5 ～ 10 mg po，d1 ～ 4 ＋地塞米松10 mg iv/po，d1
方案4 ：沙利度胺＋帕洛诺司琼＋地塞米松		帕洛诺司琼0.25 mg iv/0.5 mg po，d1 ＋沙利度胺100 mg po，d1 ～ 5 ＋地塞米松12 mg，d1，8 mg， d2 ～ 4，iv/po
方案5 ：5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松	选择一种5-HT3 受体拮抗剂	阿扎司琼10 mg iv，d1
		格拉司琼2 mg po/3 mg iv，d1，或3.1 mg/24 h透皮贴片（于首剂化疗前24 ～ 48 h贴于上臂）*
		昂丹司琼16 ～ 24 mg po/8 ～ 16 mg iv，d1
		帕洛诺司琼0.25 mg iv/0.5mg po，d1*
		托烷司琼5 mg iv/po，d1
		雷莫司琼0.3 mg iv，d1
		多拉司琼100 mg po/iv，d1
	地塞米松	5 ～ 10 mg iv/po，d1
方案6 ：5-HT3受体拮抗剂/地塞米松/甲氧氯普胺/氯丙嗪		每日重复一次以下方案：地塞米松8 ～ 12 mg po/iv一次或甲氧氯普胺10 ～ 20 mg po/iv或氯丙嗪10 mg po/iv一次或5-HT3受体拮抗剂[选择：多拉司琼100 mg po一次/格拉司琼1 ～ 2 mg（总量） po/昂丹司琼8 ～ 16 mg po一次]
方案7 ：5-HT3受体拮抗剂＋地塞米松＋阿瑞匹坦	选择一种5-HT3 受体拮抗剂	阿扎司琼10 mg iv，d1
		格拉司琼2 mg po/3mg iv，d1，或3.1 mg/24h透皮贴片（于首剂化疗前24 ～ 48 h贴于上臂）**
		昂丹司琼16 ～ 24 mg po/8 ～ 16 mg iv，d1
		帕洛诺司琼0.25 mg iv/0.5mg po，d1
		托烷司琼5 mg iv/po，d1
		雷莫司琼0.3 mg iv，d1
		多拉司琼100 mg po/iv，d1
	糖皮质激素
	阿瑞匹坦	可考虑根据化疗天数适当增加给药天数（如125 mg d1，80 mg d2 ～ 7）
方案8 ：5-HT3受体拮抗剂口服或外用，每日给药	选择一种5-HT3 受体拮抗剂	昂丹司琼8 ～ 16 mg po，qd
		格拉司琼1 ～ 2 mg po，qd
		格拉司琼透皮贴片3.1 mg/24 h（需要提前24 ～ 48 h使用），34.3 mg/7 d
		托烷司琼5 mg po，qd
		帕洛诺司琼0.5 mg po，1次/2 d
方案9 ：选择性患者给予甲氧氯普胺/氯丙嗪/5-HT3受体拮抗剂	无常规预防，出现恶心呕吐后选择以下药物之一	甲氧氯普胺10 ～ 20 mg po
		丙氯拉嗪10 mg po
		昂丹司琼8 ～ 16 mg po，必要时qd
		格拉司琼1 ～ 2 mg po，必要时qd
		帕洛诺司琼0.5 mg po，必要时bid