【原】海南蚊子能治癌症？

有个美丽的传说，精美的石头会唱歌，不，海南的蚊子能治癌。这是真的吗？还有，晚期子宫癌患者，被疯狗咬了一口，发现肿瘤全消失了。这是怎么回事？

其实，这涉及到溶瘤病毒的概念。

病毒对细胞核有侵染性，能把自身的DNA基因片段强行嫁接到宿主的细胞核里，肿瘤细胞为了躲避人体免疫系统的攻击，不断突变，但恰恰容易被病毒攻击。

对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。同时它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。

近几十年来，溶瘤病毒治疗癌症引起了广泛关注，新城疫病毒NDV、单纯疱疹病毒HSV-1）、呼肠孤病毒、溶瘤腺病毒等，理论上具有更高的抗肿瘤效应和更低的副作用。

目前研究最深入的溶瘤病毒，包括腺病毒和I型单纯疱疹病毒HSV等，溶瘤病毒业内研究很多年，特异性较好相对安全的病毒较难找到。虽然有几十个临床产品在试验，但安进的T-Vec是目前唯一上市的溶瘤病毒。安科瑞Oncorine，2005年在我国获批上市批准，加速了溶瘤病毒在我国的研究。

（中国溶瘤病毒临床试验一览表）

中国的恒瑞医药和阿诺医药等，都有大手笔，投资溶瘤病毒资产，但海外更多：辉瑞收购Ignite, 施贵宝参股Psioxus的NG348，阿斯列康联手Omnis，BI牵手Viratherapeutics等。

PD1的东家，默沙东，2018-2-2日收购了澳大利亚溶瘤病毒厂家Viralytics，其核心产品是克沙奇病毒A21制剂 Cavatak。这令人联想到PD1未来联用甚至复方PD1，可能朝着溶瘤病毒方向。之前的一期临床结果 瘤内注射Cavatak病毒，能产生50%应答率。

溶瘤病毒药物，通过选择性感染肿瘤细胞、诱导免疫应答、暴露肿瘤特异抗原等起效，这一过程，极大改变了肿瘤的内环境，为ＰＤ１的起效，创造极有利条件。如果与PD1联用，基因疗法叠加免疫疗法，癌症治愈有望。

免疫叠加疗法中的Neoantigen，能识别自身肿瘤突变抗原的免疫细胞，改良后的白介素２等，与ＰＤ１或序贯或联合，在美国癌症中心，晚期等死的癌症患者，入组后，约有１５%-２５%被直接治愈，振奋人心。

（海南岛蚊子体内M1病毒 适合制作成溶瘤病毒）

中山大学医学院颜光美团队，从海南岛一种蚊子身上，找到的M1天然病毒，可杀死癌细胞而不伤害正常细胞，非常适合用作于溶瘤病毒。

体外试验：2014年10月13日，颜光美团队研究发现天然病毒M1，能选择性地感染并杀伤包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种体外培养的癌细胞，而对正常细胞无毒副作用。

这一成果，迅速在国际期刊《美国科学院院报》发表。

整体动物试验：经尾静脉注射的M1病毒，能显著富集在肿瘤组织并抑制肿瘤生长，正常器官则不受影响。

除细胞水平及动物实验之外，课题组还使用临床标本离体活组织培养模型进一步证实了上述新型溶瘤病毒的有效性和特异性。

颜光美回想起M1病毒的研究过程：

M1病毒最早是1964年，中山医学院微生物教研室在海南蚊虫上发现的，在研究蚊子虫媒传播病毒，从库蚊中分离得到M1病毒。然而研究发现，M1病毒对人不致病，只在马和猪之间传播。

自那之后的40年间，M1病毒并未引起重视，直至2004年，正在做博士论文的胡骏，在一次实验中偶然发现，M1病毒可以将大鼠身上的胶质瘤溶解掉。胡骏是论文作者之一，现为中山大学医学院微生物教研室副教授。

病毒能引起癌症，也存在杀死癌症的病毒，自然界相生相克，真是奇妙。溶瘤效应几十年前就在美国被发现，也是当时未能引起足够重视。

M1病毒除了杀死老鼠癌细胞，是不是也能杀死人的癌细胞？，M1病毒杀死癌细胞有没有特异性和选择性？

在颜光美指导下，胡骏领下课题：研究新型溶瘤病毒M1在不同组织中的效应。胡骏在细胞上做了几十场实验，结果发现，M1病毒的选择性是存在的，它确实对正常的细胞没有杀灭作用，只杀灭癌细胞。并于2008年发表了第一篇论文。

3年后，颜光美教授团队发表了第二篇论文《靶向ZAP基因缺陷的人类癌症细胞的溶瘤病毒——甲病毒M1的鉴定和描述》显示，M1病毒能选择性地感染并杀伤包括肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤在内的多种体外培养的癌细胞，而对正常细胞无毒副作用。

细胞实验远远不够，还要做动物实验，并尽可能拓展肿瘤组织的种类，从近70种癌细胞中一共筛选了12种常见的癌种：包括全球病发率最高的肝癌、肠癌、膀胱癌、脑癌等10大癌症，以及胶质瘤和广东地区高发的鼻咽癌。

课题组选择的12个癌种，每个癌种选5株肿瘤细胞系，经过筛选实现后发现溶瘤效应很明显。

2012年春天，在历时大半年的小鼠和大鼠动物实验上，课题组发现，M1病毒可以有效抑制肿瘤细胞的生长。

实验发现，M1病毒对体外培养的部分人类癌症细胞，抑制率高达90%；对肿瘤模型小鼠体内的癌细胞，抑制率达50%-60%。

他们还对临床病例中切除下来的肿瘤组织进行离体活组织培养并用M1病毒处理，实验发现，对敏感病例的癌组织的抑制率达60%-70%。

更让林园和小伙伴们开心的是，小鼠体重没有减轻，证明对正常细胞没有杀伤，而且在对小鼠进行体检，包括血常规、体重、饮食等指标都没有明显的病变，对小鼠器官进行病理切片也没有发现异常。

这证明M1病毒对正常细胞没有伤害。

2018年，六年又过去了，颜光美团队在天然甲病毒M1溶瘤病毒抗癌上的最新成果，使M1病毒抗肿瘤活性增幅高达3600倍。现已研制出的溶瘤病毒M1冻干粉针制剂，可以在37℃下保存三个星期，2℃~8℃保存一两年。

“只需一个疗程，35%的老鼠肝癌全部消失，完全治愈，不再复发。”颜光美在此次论坛上介绍了他在基因改造方面的实验成果。

颜光美教授强调，免疫治疗必须建立在精准检测的基础之上。而精准检测的前提是找到肿瘤标志物。其团队所做溶瘤病毒M1研究是建立在精准治疗的基础之上的，目前已经确定能预判溶瘤病毒M1疗效的3个生物标志物，证明对10种高发恶性肿瘤患者都适用。

目前溶瘤病毒M1研究已进入第三方安全性评价：长期毒性实验，预计今年底申请临床试验。

进入临床试验，意味着开始在人体身上测试验证，以及找出最佳剂量，M1溶瘤病毒用于抗癌患者身上，只有一步之遥。

“再有10年的时间，最多20年，癌症将不再是一种令人恐惧的疾病，我们可以很好地控制它”。颜光美充满信心地说。