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每天，我们体内数十亿的细胞通过激活一种叫做细胞凋亡（apoptosis）的自杀程序平静而有序地死亡。但也有一些其它细胞（通常是在细胞被病毒感染后）会选择更混乱、更暴力的死亡形式——程序性坏死（necroptosis），这种坏死是利用免疫系统来攻击和杀伤机体的自身细胞。 近年来，生物学家们一直在调查，是否激活癌细胞中的程序性坏死能够同样地诱导免疫系统来攻击肿瘤。 图片来源：Science Immunology 6月21日，发表在Science Immunology上的一项研究中，来自华盛顿大学的科学家们发现，将正在经历程序性坏死的细胞注射到小鼠肿瘤中可引导杀伤性T细胞攻击恶性肿瘤，并减缓其生长。此外，研究还证实，让肿瘤细胞能够生产诱导程序性坏死的酶也足以启动阻碍肿瘤生长的程序。论文作者们认为，这一策略有望提高现有免疫疗法的疗效。 为了研究程序性坏死细胞对肿瘤的影响，论文第一作者Annelise Snyder及其同事首先改造了癌细胞，使其激活一种名为RIPK3蛋白的酶，该酶触发了程序性坏死途径。接着，他们将可产生RIPK3的癌细胞注射到小鼠侧腹的黑色素瘤或腺瘤中。在接下来的一个星期里，研究小组观察到这些动物的肿瘤生长放缓，这一抗肿瘤效果依赖于杀伤性T细胞的存在。更重要的是，与注射了诱导细胞凋亡的酶被激活的癌细胞的小鼠相比，注射了程序性坏死途径被启动的癌细胞的小鼠存活时间显著更长。 程序性坏死细胞具有肿瘤控制作用（图片来源：Science Immunology） 研究人员介绍，在第一个实验中，被注射的程序性坏死细胞源自与肿瘤相同的细胞系，携带相同的细胞表面抗原，但令他们惊讶的是，当将从健康的成纤维细胞系形成的程序性坏死细胞注射到肿瘤中后，他们同样观察到了肿瘤生长放缓。 对论文通讯作者、华盛顿大学癌症免疫学家Andrew Oberst来说，程序性坏死细胞不需要携带任何肿瘤抗原就能产生这种效果，这是一个了不起的发现。他认为，这表明，程序性坏死细胞并不是通过显示特定的抗原来引导T细胞靶向肿瘤，而是通过分泌特定的细胞因子和趋化因子来激活肿瘤周围已经准备好要攻击这些癌细胞但需要一个外部推动而变得激活的局部T细胞。“通过引入程序性坏死细胞到肿瘤微环境中就是一个成功的外部推动因素。”他说。 据The Scientist报道，Oberst实验室之前的研究表明，RIPK3酶能够在细胞死亡期间驱动细胞产生炎症趋化因子和细胞因子，从而刺激杀伤性T细胞。 垂死的细胞内程序性坏死细胞诱导的免疫介导的肿瘤控制需要NF-κB的激活（图片来源：Science Immunology） 进一步的实验似乎支持了细胞因子和趋化因子在刺激免疫系统中的重要性。例如，当研究人员通过处理使程序性坏死细胞无法产生那些细胞因子后，再将这些细胞注射到肿瘤内，他们就没有观察到先前实验中出现的肿瘤生长放缓。 比利时根特癌症研究所的癌症生物学家Dmitri Krysko认为，这是一项非常出色的研究。他说：“触发程序性坏死被认为是诱导凋亡的一个有吸引力的策略，因为许多肿瘤发展出了阻止或逃避凋亡的方法。不过，许多癌症往往也会对程序性坏死产生耐药性，例如，许多癌细胞系和癌症（如乳腺癌和急性髓系白血病）会失去了RIPK3的表达。” 在另外一个实验中，Oberst和他的团队探索了一种方法来解决这一问题。研究小组假设，如果他们能够将RIPK3酶直接递送到肿瘤细胞中，那么即使癌细胞已经失去了产生这种酶或程序性坏死通路其它组分的能力，仍然会释放出刺激免疫的细胞因子和趋化因子。 工程化的腺相关病毒能够被用于特异性诱导肿瘤细胞的程序性坏死（图片来源：Science Immunology） 为了验证这一想法，他们通过基因工程设计了一种病毒来表达RIPK3的一种特定形式的基因，这样RIPK3就会一直保持活跃。当被注射到黑色素瘤肿瘤中，这种病毒载体表现出了与之前实验中观察到的相似的肿瘤控制效果。此外，当他们将这种病毒与一种免疫检查点抑制剂联合使用时，导致了更持久的肿瘤清除。 Oberst认为，病毒递送途径可能是一个值得进一步研究的有趣方法。不过，他也强调，目前这类疗法离临床应用还有很长的路要走。 肿瘤微环境中的程序性坏死类细胞死亡促进了抗肿瘤免疫力（图片来源：Science Immunology） 英国Beatson研究所癌症研究中心的癌细胞生物学家Stephen Tait表示，这是一个相当大的发现，因为，尽管科学界一直在研究靶向肿瘤细胞中的程序性坏死，但实际上一直很难找到一个方法来实现这一目标。这项新研究非常好地证明了这种病毒途径可能是诱导癌细胞中RIPK3激活的一种方法。 尽管唯一的问题是，现在还不确定系统激活RIPK3是否会产生任何有害的影响，但总的来说，该研究增加了在癌症中靶向程序性坏死这类细胞死亡是一件好事（可唤醒抗肿瘤免疫力）的证据，为靶向或激活这一途径来治疗癌症提供了强有力的理由。  小结  领域：免疫疗法 杂志：Science Immunology 亮点：来自华盛顿大学的科学家们发现，将程序性坏死细胞注射到小鼠肿瘤中可引导杀伤性T细胞攻击恶性肿瘤，并减缓其生长。此外，研究发现，通过病毒递送途径让肿瘤细胞生产诱导程序性坏死的酶RIPK3也可达到相似的肿瘤控制效果。这些重要发现有望提高现有免疫疗法的疗效。 相关论文： [1] Annelise G. Snyder et al. Intratumoral activation of the necroptotic pathway components RIPK1 and RIPK3 potentiates antitumor immunity. Science Immunology(2019). 参考资料： 1# 细胞程序性坏死及其在炎症中的作用 2# Dying Cells Push the Mouse Immune System into Killing Tumors
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