Tre inb sci | 受体相互作用蛋白激酶在肿瘤和免疫中的作用

昵称32772025 2022-01-23

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撰文：骄阳似我

IF：13.807

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亮点：

坏死是一种炎症性细胞死亡模式，通过细胞死亡依赖和独立的机制调节肿瘤生长。肿瘤使用多种机制，如RIPK3的表观遗传学沉默和RIPK1和/或RIPK3的磷酸化或泛素化，以抑制肿瘤细胞坏死并降低癌症患者的生存率。RIPK1和RIPK3通过细胞死亡诱导的损伤相关分子模式(DAMP)释放和与细胞死亡无关的炎症细胞因子转录，促进肿瘤微环境中的炎症反应和抗肿瘤免疫。虽然RIPKs经常抑制肿瘤的生长，但也有一些例子表明，它们通过促进肿瘤细胞的存活和转移来帮助肿瘤的进展和转移。

坏死是指以质膜破裂为标志的细胞死亡，曾被认为是由非特异性损伤引起的细胞死亡。然而，最近的证据表明，坏死可以由特定的受体和信号适配器来调节和触发。RIPK3是坏死的关键激酶，被三种不同的上游激活物之一激活：RIPK1，TRIF和ZBP1。RIPK1和RIPK3与必要的凋亡信号适配器FADD和Caspase8形成了一个被称为坏死小体的复合体，从而触发质膜泄漏；RIPK3和RIPK1还通过肿瘤微环境中的免疫效应物调节先天炎症；RIPKs也被证明在某些情况下有助于肿瘤的进展和转移。这些明显相互冲突的作用突出了RIPK功能在癌症中的复杂性。

近期，在Trend inbiochemical science杂志上发表了一篇名为“Tumor-intrinsic and immune modulatory roles of receptor-interacting protein kinases”的文章，在这篇综述中，本文的作者带领我们回顾了在肿瘤和免疫细胞中调节RIPK活性方面的最新进展，以及这些过程如何相互协调以控制肿瘤的发生，并讨论了有关RIPK1和RIPK3在癌细胞死亡、肿瘤特异性免疫反应和靶向癌症RIPK信号的治疗机会中的作用。

对于癌症中的坏死：到底是朋友还是敌人呢？作者向我们给出了答案。在某些肿瘤类型中，坏死增加与肿瘤进展和预后不良有关。肿瘤细胞坏死在肿瘤肿块的内核尤其突出，被认为是细胞应激的结果，如营养剥夺和缺氧。坏死就会导致肿瘤坏死吗？事实上，RIPK3表达的升高与胶质瘤的死亡率增加相关，这意味着坏死可能导致肿瘤坏死。此外，在小鼠乳腺肿瘤模型中检测到强烈的RIPK3和MLKL激活，CRISPR介导的Mlkl敲除减少了肿瘤坏死，但没有完全挽救肿瘤坏死，这表明坏死导致了肿瘤坏死，但不是肿瘤坏死的唯一机制。此外，Mlkl敲除对肿瘤生长的影响很小，但显著减少了向肺的转移，这表明肿瘤坏死主要促进小鼠乳腺肿瘤的转移。在胆管癌中也可观察到RIPK1-RIPK3-MLKL介导的坏死现象的增加。然而，在本例中，坏死与总生存率的改善相关。ripk3依赖的坏死与生存率提高之间的相关性在多种组织来源的癌症中被广泛观察到。实验上，人类异种移植肿瘤在小鼠中的连续传代导致RIPK3表达的丢失，这支持了坏死耐药性对肿瘤进展具有选择性优势的观点。RIPK3在不同组织中的表达是可变的，而MLKL的表达部分受到干扰素信号的控制。因此，肿瘤微环境炎症环境的差异可能会影响对坏死的敏感性，以及RIPKs和坏死在不同肿瘤类型和环境下是否具有抑制或促进肿瘤的作用。

要了解坏死在肿瘤中的作用，我们就要首先了解癌症抵抗坏死的机制。一些不同的机制已经被证明介导了癌细胞RIPK3表达的丢失。早在2006年，就有报道称RIPK3启动子在肺癌中被高甲基化。这一观察结果后来在其他类型的癌症中得到了证实。例如，非小细胞肺癌和乳腺癌中的表达。小干扰RNA(siRNA)介导的DNA甲基化介质UHRF1或DNA甲基转移酶1(DNMT1)的基因沉默恢复了RIPK3的表达。这些结果提供了强有力的证据，表明表观遗传DNA修饰是癌症中导致RIPK3转录沉默的关键机制。除了启动子甲基化外，RIPK3的表达也受到某些致癌基因的调控。通过对941株癌细胞的基因表达和突变谱分析，Najafov和同事发现致癌基因AXL和TYRO3的过表达，以及BRAF的功能获得突变，导致RIPK3表达的缺失；在许多RIPK3阴性癌细胞中，AXL或BRAF的药理抑制恢复了RIPK3的表达和对坏死的敏感性。由于DNMT1的表达与AXL或BRAF的突变状态之间没有关联，它们可能代表了调控RIPK3表达的不同机制。矛盾的是，AXL和其他TAM激酶，TYRO3和MerTK，也被证明可以磷酸化MLKL的Y376位点，以促进表达ripk3的肿瘤细胞中MLKL的寡聚化和坏死。由于TAM激酶是已知的免疫反应调节因子，这些相反的作用可能反映了肿瘤在调节炎症中的特异性作用。除了AXL和BRAF外，癌基因c-MYC被认为通过直接与RIPK3结合来限制RIPK1-RIPK3的相互作用来损害坏死。MYC缺乏增强了SMAC模拟剂和半胱天冬酶抑制剂治疗后RIPK1-RIPK3坏死体形成和肿瘤异种移植物消退。除了表观遗传控制和致癌基因激活外，在癌症中经常发现的环境线索也会调节坏死。例如，缺氧通过抑制RIPK1和RIPK3转录来调节癌细胞对坏死的反应。此外，在低pH环境中，诱导细胞死亡的RIPK1激酶活性被抑制，这种情况在癌症中很常见。这些抑制机制表明，坏死在本质上主要是抗肿瘤的。图1.癌症中受体相互作用蛋白激酶(RIPKs)的抑制机制

接下来，作者向我们介绍并总结了RIPK在癌症调控中的作用。第一个方面，RIPK可以调控癌细胞死亡。在RIPK1和RIPK3表达完整的癌症中，RIPK介导的细胞死亡似乎在很大程度上改善了肿瘤控制。例如，使用死亡受体配体、CD95L或TNF相关凋亡诱导配体(trail)，以及SMAC模拟物治疗，增强了急性髓系白血病]患者癌细胞亚群中ripk1依赖的细胞死亡。在食管鳞状细胞癌中，使用化疗药物顺铂治疗后，RIPK1表达增加，增加了肿瘤细胞死亡的疗效。此外，在结直肠癌异种移植小鼠模型中，将SMAC模拟物与化疗药物阿霉素联合使用，通过增强ripk1依赖的细胞凋亡来加强肿瘤控制。在胆管癌和乳腺癌细胞中，SMAC模拟诱导的细胞死亡也需要RIPK1。最近，RIPK1和其他坏死体成分，如Caspase8、FADD和cFLIP，被发现在有丝分裂期间形成一个维持染色体完整性的复合物。一个类似的复合物也被发现参与了肝癌中与增殖相关的DNA损伤的感知。因此，RIPKs可能通过细胞死亡的机制来限制致癌过程。

由于RIPK在肿瘤调控中的复杂性，另一方面，RIPK也能够在癌症中促进肿瘤的发生。虽然大多数研究表明，RIPK1对肿瘤具有细胞抑制作用，但在某些情况下，它也可以促进肿瘤的发生。例如，在一只老鼠的胆囊癌模型中，RIPK1通过NF-κB和ap-1驱动的血管内皮生长因子c(VEGF-C)的上调来促进肿瘤的增殖和转移。这一结果与RIPK1在NF-κB和MAPK激活中的作用相一致。在人类结直肠癌中，RIPK1与线粒体钙单转运体(MCU)相互作用，增加线粒体呼吸，导致小鼠异种移植物的肿瘤负荷增加。与RIPK1上游调控因子的缺失相比，肝实质细胞中RIPK1的基因缺失导致生存因子TRAF2的蛋白酶体降解，从而导致caspase8激活增强，肝细胞凋亡。

随后，作者讨论了RIPK在抗肿瘤炎症中的作用。坏死被广泛认为是一种免疫原性细胞死亡，由于损伤相关分子模式(DAMPs)的释放。然而，早期研究表明，过表达RIPK1和RIPK3都可以刺激炎症转录因子NF-κB，表明RIPKs也可以直接刺激促炎细胞因子的表达，而不依赖于细胞死亡。为了支持这一观点，作者对结直肠癌细胞系HT-29的rna测序分析显示，RIPK1-RIPK3-MLKL轴促进了NF-κB和p38依赖的炎症细胞因子的表达。事实上，另一项研究表明，即使在坏死诱导的质膜渗漏后，炎症基因的表达也可以继续存在。在机制上，RIPK1-RIPK3-MLKL轴促进了IκBα的降解和NF-κB的核易位。由于通过MLKL[80]强制二聚诱导坏死时，炎症因子的表达显著降低，最大炎症需要DAMP释放和炎症因子表达之间的协同作用。最近的另一项研究表明，RIPK3的激酶活性通过磷酸化和抑制NF-κB转录抑制因子三部分基序蛋白28(TRIM28)来增强细胞因子的表达。最终，这些促炎信号汇聚起来激活树突状细胞，CD8 T细胞交叉启动，并诱导抗肿瘤T细胞反应。人类树突状细胞已被证明可以直接诱导肿瘤细胞坏死，这表明肿瘤细胞坏死和树突状细胞激活之间的前馈扩增环进一步增强了抗肿瘤T细胞免疫，最后，坏死诱导的模式也关键地决定了NF-κB驱动的炎症因子产生在坏死诱导的抗肿瘤CD8 T细胞反应中的作用。这些研究为未来设计基于坏死的治疗策略提供了有价值的信息。图2.受体相互作用蛋白激酶(RIPKs)在抗肿瘤免疫中的多方面功能。

根据这些研究，是否可以表明RIPKs是是癌症中可行的治疗靶点？答案是肯定的。值得注意的是，许多临床激酶抑制剂也靶向RIPK1和RIPK3。其中包括许多靶向Bcr-Abl的抑制剂，这提出了一种有趣的可能性，即抑制RIPKs有助于当前癌症靶向治疗的疗效。实验模型提供了强有力的理论基础，即操纵坏死和其他形式的免疫原性细胞死亡是一种可行的抗肿瘤策略，最近的研究结果也揭示了RIPKs在免疫效应物中的关键功能。RIPK靶向治疗的应用取决于在不损害关键免疫功能的情况下最大限度地发挥其抗肿瘤作用，作者认为这在不久的将来会成为一种重要的治疗方案。

教授介绍：

Francis Ka-Ming Chan

Francis Ka-Ming Chan，美国杜克大学免疫学教授。1996年，在加州大学伯克利分校取得博士学位。在研究生院和博士后培训期间取得的几项关键发现包括鉴定首批细胞周期抑制剂之一INK4d-p19（Mol Cell Biol. 1995，引用次数超过300次），以及发现介导TNF受体信号转导的'配体前组装结构域（PLAD）'（Science 2000，引用超过800次）；2009年，其带领的研究小组确定受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）是坏死性凋亡的中枢介质（Cell，2009，被引用超过1000次）。