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细胞凋亡 每天，人体数十亿的细胞，通过激活一种称为凋亡的细胞自杀程序平静有序地死亡。但另一些人，通常是在感染病毒后，会选择一种更混乱、更暴力的形式：坏死性坏死，它利用免疫系统攻击并杀死人体自身的细胞。 细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞凋亡不是一件被动的过程，而是主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用，它并不是病理条件下，自体损伤的一种现象，是为更好地适应生存环境而主动争取的一种死亡过程。 近年来，生物学家开始研究激活癌细胞坏死是否能同样诱导免疫系统攻击肿瘤。发表在6月21日《Science Immunology》杂志上最新研究结果，表明将坏死的细胞注射到小鼠肿瘤中，确实可以引导杀伤T细胞攻击恶性肿瘤，并减缓其生长。此外，还发现，让肿瘤细胞产生坏死诱导酶就足以启动肿瘤抑制过程---这一策略可提高现有免疫疗法的疗效。为靶向或激活这一途径作为癌症治疗提供了强有力的理论支持。 为研究坏死细胞对肿瘤的影响，华盛顿大学Annelise Snyder和同事们设计了一种名为RIPK3蛋白的癌细胞，RIPK3蛋白是一种触发坏死细胞通路的酶。将这些细胞注射到老鼠腹侧的黑色素瘤或腺癌中。在接下来的一个星期里，研究小组观察到这些动物的肿瘤生长放缓。进一步研究显示，这一过程依赖于杀伤T细胞的存在。 在实验中，注射的坏死细胞来自与肿瘤相同的细胞系，并携带相同的细胞表面抗原。令研究人员惊讶的是，利用健康的成纤维细胞系注入坏死的细胞到肿瘤中时，发现了同样的肿瘤生长放缓。可见，坏死细胞不需携带任何肿瘤抗原就能产生这种效果，这是一个了不起的发现。 它表明死亡细胞并非通过特定的抗原来引导T细胞靶向肿瘤，而是通过分泌特定的细胞因子和趋化因子来激活肿瘤周围的局部T细胞，这些细胞已经准备好攻击癌细胞，但需要一个外部刺激才能变得活跃。通过引入坏死细胞来改变肿瘤的微环境，才是真正让这件事行得通的原因。 之前的研究表明，RIPK3酶可以驱动细胞在细胞死亡过程中产生炎症趋化因子和细胞因子，从而刺激T杀伤细胞。进一步的实验似乎支持细胞因子和趋化因子在刺激免疫系统中的重要性。例如，当研究人员对坏死细胞进行治疗，以减少这些细胞因子的产生，然后再将它们注射到肿瘤中，则没有看到之前实验中观察到的生长放缓。这是令人惊讶的，因为长期以来人们认为坏死作用本身会刺激免疫系统。实际上，细胞死亡本身，并不是关键事件。只诱导细胞裂解，不会看到同样的效果。 引发坏死被认为是诱导凋亡的一个有吸引力的策略，因为许多肿瘤已发展出了阻止或逃避凋亡的方法。许多癌症往往也会产生坏死性耐药性。例如，一些癌症细胞系和癌症，如乳腺癌和急性髓系白血病，会失去RIPK3的表达。 Oberst和团队探索一种解决这个问题的方法：通过基因工程设计了一种病毒载体来不断表达RIPK3，并将RIPK3酶直接导入肿瘤细胞，那么即使失去了产生这种酶的能力的癌细胞或坏死途径的其他成分，也仍然会释放免疫刺激的细胞因子和趋化因子。研究发现，一旦注射到黑色素瘤肿瘤中，该载体就具有与他们在早期实验中观察到的类似的肿瘤控制效果。此外，当他们将病毒与免疫检查点阻断物(一种通过抑制抑制免疫系统的分子而起作用的免疫疗法)结合使用时，这将导致更持久的肿瘤清除。 病毒载体诱导细胞中RIPK3激活的方法，是一个非常了不起的发现。唯一的问题是，我们不确定系统激活RIPK3是否会产生任何有害的影响。使用的非常简单的肿瘤模型到任何可以直接应用于临床的东西，还有很长的路要走。 参考资料： 1. 百度百科 2. Dying Cells Push the Mouse Immune System into Killing Tumors 3. Intratumoral activation of the necroptotic pathway components RIPK1 and RIPK3 potentiates antitumor immunity |
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