【原】又一款国产PD1上市了 抗癌免疫针PD1在中国的状况

2018年，中国药监先后批准引进两款进口的PD1药物，即K药和O药，正式掀开了中国癌症治疗的免疫疗法。

两款PD1，在中国的零售价和用量分别是：

2018-8-28日，PD1的O药，：100mg  9260元    40mg  4591元  二周一次  3mg/kg体重

（境内上市的O药，欧狄沃，纳武利尤PD1单抗）

2018-9-19日，PD1的K药，可瑞达：100mg  17918元  50mg 未批准  三周一次  2mg/kg 体重

（境内上市的K药，可瑞达，帕博利珠PD1单抗）

国外已上市的PD-L1，主要有T药B药I药和L药，也开始陆续向中国申请临床，积极想挤入中国抗肿瘤市场。

与此同时，几十家中国药厂，扑向PD1的研发，掀起激烈的竞争。

2018年12月17日，国家药监NMPA，有条件批准君实生物的特瑞普利PD1单抗注射液的上市，商标名，拓益，适应症是晚期黑色素瘤。

（批准上市的君实国产PD1，拓益，特瑞普利PD1单抗）

2018年12月27日，国家药监NMPA批准第二款国产PD1上市，这次是信达生物的PD-1抗体，信迪利单抗注射液，商标名，达伯舒，适应症是难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

（批准上市的信达国产PD1，达伯舒，信迪利PD1单抗）

这样一来，截至目前，就有4款PD1在中国上市，如果说君实的PD1是第一个具有自主的知识产权的国产PD1，那么，信迪利单抗，是第一个具有国际品牌，称Tyvyt®，是中国第一个与国际制药巨头，礼来公司，合作开发的PD1抑制剂。

除此之外，国产PD1，还有恒瑞的卡瑞利珠单抗，百济神州的替雷利珠单抗，仍在排队等待审批，相信将会陆续上市。

批准上市的这四款PD1，目前有适应症的局限，只在其适应症内才有可能纳入医保。四药各自仍在继续临床试验，力图拓展适应症范围。

关于PD1的科普，数年来，本公众号持续推文，详见：

国产PD1今日开始放行

抗癌免疫针PD1使用中的特殊情况

PD1增敏方面的最新进展

未成年肿瘤患者能不能注射抗癌免疫针PD1？

除了PD1 癌症的免疫疗法还有哪些有前景

当前，这两款新批准上市的国产PD1，正在备药、落实销售渠道和商定价格。

还有一些PD1/PD-L1仍在临床招募，免费入组，主要有：

PD-L1的进口版 A药，对象是肺癌初治。

BGB-A317的PD1，对象是非小肺癌联合化疗，初治；或一线化疗后。

CS1001的PD-L1，对象是霍奇金淋巴瘤，或者NK/T细胞淋巴瘤

GB226 嘉和的PD1，对象是腺泡状软组织肉瘤ASPS或纵膈大B淋巴瘤

目前华哥腺泡肉瘤群里，是第三批入组PD1，二十余人，嘉和的PD1，正在参与。第一批，是当初O药和K药在国内的临床入组，第二批是君实和信达的PD1当初临床入组。

除了建议入组的病友，相互多多交流，比如，注射PD1的体感，反应和复查对比情况等，还有这样一段话：

入组了免费国产PD1的病友，需要一点耐心和仔细观察副作用。
PD1对实体瘤，起效较慢，腺泡肉瘤，平均起效在十针以上。
能在六针以内见效的，非常幸运。

还有另一个现象，是假性进展：

即，边打PD1病灶边长大。
持续二三个月的长大后，突然缩小。

这种PD1的假性进展，较难理论解释，相信是免疫细胞的浸润过程和空心化过程 所引起。

从最早那批PD1入组者身上可知道，好几位都是一次次恳求不要劝退出组，留在里面，才最终慢慢起效的。

PD1对肿瘤的催热过程，很缓慢。

一般注射PD1过程中，原病灶增大，药厂代表和医生，还能容忍，主要就是考虑假性进展的可能，需要多一段时间观察。

如果新增病灶，药厂一般就会要求出组。但仍然要，能留就留。因为，新增了，仍有个概率，有小部分人，联上增敏剂（放疗，氩氦刀或药物），仍能起效。

关键是入组，药厂不允许联用增敏，有合同条款制约，怕影响数据失真，临床试验结果不被药监相信，影响审批。

其实，嘉和生物的PD1，让人刮目相看的是，不但专门针对腺泡状软组织肉瘤ASPS开组，而且，还与亚盛医药，战略合作，共同探索，亚盛医药研发的MDM2-p53抑制剂，APG-115，联用嘉和生物的PD1抑制剂，杰诺单抗GB226，在实体瘤及恶性血液肿瘤治疗领域的联合用药效果。

MDM2和TP53以前一直没有靶向药，但知道，MDM2直接通过蛋白-蛋白相互作用抑制p53的功能。MDM2与p53的N末端结合，阻止p53与DNA结合并促进p53的降解。导致MDM2基因扩增或过度表达的突变可以抑制p53的正常功能，从而造成肿瘤的进展和对当前癌症治疗反应不良。

最近新的研究，MDM2的扩增与接受PD-1/PD-L1阻断免疫治疗的患者的过度进展有关。MDM2-p53通路，在免疫调节中的作用，以及其与免疫疗法联合治疗的潜在作用，引起了MDM2抑制剂开发者的关注。

创新药物MDM2-p53抑制剂APG-115，与杰诺PD1单抗，联合使用，在临床前阶段的研究，有突破和惊喜：

APG-115治疗导致T细胞活化增加和T细胞中细胞因子释放增加；

肿瘤浸润中的细胞毒CD8 + T细胞显著增加；

及肿瘤浸润性NK细胞及M1巨噬细胞增加，

以及M2巨噬细胞减少。

在人体临床试验中，两者会否有协同效应？

APG-115是口服小分子MDM2-p53抑制剂，正在中国及美国进行临床I期试验，嘉和生物的GB226杰诺PD1单抗，在中国正进行多瘤种的II期临床试验。

为什么同为腺泡肉瘤ASPS，有人PD1有效，有人PD1无效？最主要的原因，是患者肿瘤的内环境有差异：

有人肿瘤内部有浸润的淋巴T细胞，有人很少甚至没有，就是热肿瘤和冷肿瘤的差别。

有人肿瘤PD-L1表达阳性率很高，肿瘤主要通过PD-L1/PD1通路，抑制免疫T细胞的免疫反应。

有人肿瘤的PD-L1表达阴性，肿瘤是通过其他通路，抑制免疫T细胞的免疫反应。

所以，有的直接起效，有的需要增敏剂，有的则需要其它单抗，有的还需要催热肿瘤。