亚盛医药研究报告：小荷才露尖尖角，细胞凋亡赛道大有可为

（报告出品方/作者：西南证券，杜向阳，汤泰萌）

1、亚盛医药：细胞凋亡赛道大有可为

1.1、持续推进创新药研发，九款药物蓄势待发

创新药布局持续推进，九款临床小分子药物蓄势待发。亚盛医药是一家立足中国、面向 全球的生物医药公司，致力于在肿瘤、乙肝和衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019 年 10 月 28 日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市。公司拥有一款已上市的产品（奥雷巴 替尼）和 9 款处于临床开发阶段的 1 类小分子新药，包括 APG-2575、APG-115、APG-2449 等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。

1.2、研发投入小幅降低，聚焦核心管线

公司研发投入小幅降低，聚焦核心管线。公司 2021年研发投入 7.7亿元，同比增长 35.8%； 2022 研发投入 7.4 亿元，同比减少 3.1%。总的来看，自 2019 年起，公司研发费用稳中有 升，但 2022 年小幅降低，研发策略趋向于聚焦核心管线，减少非核心管线投入。雇员方面， 截至 2022 年 12 月 31 日，公司拥有 392 名研发人员，113 名销售人员和 75 名管理人员， 总人数达 580 名。

1.3、管理团队经验丰富，专注细胞凋亡领域研发近30年

管理团队经验丰富，专注细胞凋亡领域近 30 年。公司董事长杨大俊专注肿瘤学、细胞 凋亡机制和新药研发近 30 年，先后承担国家“863”专项、重大新药创制专项等重大科研攻 关项目近 10 项。首席医学官翟一帆博士在癌症研究和新药研发方面拥有超过 25 年的经验， 在 GSK、拜耳、Exelixis、Celladon Corporation 等国际知名药企担任药理部总监、首席科 学官等职位。王少萌博士是亚盛医药的共同创始人，自 2010 年起担任公司科学顾问委员会 主席。王博士于 2001 年 7 月获任密歇根大学的终身教授，并担任密歇根大学安娜堡分校 Warner-Lambert/Parke Davis 医学院教授。

1.4、携手信达开发奥雷巴替尼，九款产品均有海外授权潜力

携手信达开发奥雷巴替尼，九款产品均有海外授权潜力。2021 年 7 月，公司就奥雷巴 替尼与信达生物展开合作，双方在中国共同开发和商业化推广奥雷巴替尼，产品上市后利润 50%：50%分成。信达生物向亚盛支付 3000 万美元首付款，以及潜在 1.15 亿美元的里程碑 费用。此外，截至 2022 年报，已获得两项 FDA 授予的快速通道资格认定与两项儿童罕见病 资格认定，以及 FDA 与欧盟委员会（EC）授予的 17 项孤儿药资格认定，继续创下中国生 物制药公司获得 FDA 孤儿药资格认定的最高记录。我们认为，公司九款产品均为自主研发， 且大多在全球开展临床试验，并获得 FDA 的多项孤儿药认定，均具有良好的出海潜力，随 着后续数据的逐步披露，有望以优异的价格授权。

2、奥雷巴替尼：三代BCR ABL TKI的潜在BIC药物

2.1、CML：T315I突变占比25%，国内仅一款3代药物获批上市

CML存量患者庞大，关键在于克服一代、二代 TKI产生的耐药性。慢性髓系白血病（CML） 是一种与白细胞有关的罕见癌症，表现为骨髓中骨髓细胞剧增或不受控增长及侵入血液并有 可能侵入其他器官。CML 可划分为三个阶段：慢性期、加速期或急变期，患有 CML 的大多 数患者均于慢性期确诊。白血病在我国的发病率约 3-4/10 万，其中 CML 的发病率约占成人 白血病患者的 15%。尽管新发人数较少，但 CML 存量患者庞大，用药周期长。一项研究显 示，使用伊马替尼一线治疗 CML，患者 10 年生存率可达 82%，因此，CML 的关键不在于 患者人数，而是如何克服一代和二代 TKI 产生的耐药性。

T315I 突变在耐药 CML中占比约 25%，我国仅奥雷巴替尼一款三代 TKI 获批上市。随 着 TKI 的上市，CML 的治疗方式得以革新。虽然 TKI 彻底改变了 CML 的治疗方法，但 TKIs 产生的耐药性一直是 CML治疗的挑战。BCR-ABL激酶区突变是获得耐药性的重要机制之一， 尽管第二代 ABL 抑制剂能够克服大部分的突变耐药，但对 T315I 突变无效，而 T315I 突变 在耐药 CML 中的发生率达 25%。临床缺乏可靠、有效的第三代 BCR-ABL 抑制剂，目前， 普纳替尼和 Asciminib 是中国境外获得批准可抑制 T315I 突变的 BCR-ABL TKI，然而，普纳 替尼存在严重血栓的黑框警告，亚盛医药的奥雷巴替尼是国内唯一一款获批上市的三代 BCR ABL TKI 药物。

三代 T315I CML 国内独家上市，奥雷巴替尼先发优势明显。从竞争格局的角度，国内 仅三款 T315I BCR ABL TKI 在研，除了上市的奥雷巴替尼外，普纳替尼处于临床Ⅲ期，塔吉 瑞生物的 TGRX-678 处于临床Ⅰ期，奥雷巴替尼先发优势十分明显。

2.2、奥雷巴替尼：三代BCRABL的BIC药物，医保降价温和

奥雷巴替尼是国内唯一治疗伴有 T315I 突变的药物，有望于 2023 年获得完全批准。奥 雷巴替尼（商品名：耐立克）是亚盛医药原创 1 类新药，为中国首个且唯一获批上市的第三 代 BCR-ABL 抑制剂，也是伴有 T315I 突变的 CML 唯一治疗药物，获国家“重大新药创制” 专项支持。2021 年 11 月，奥雷巴替尼获批上市，适应症为 T315I 突变的慢性髓细胞白血病 （CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。2022 年 7 月，奥雷巴替尼用于治疗一 代和二代酪氨酸激酶抑制剂耐药和不耐受的 CML-CP 适应症获 CDE 受理，这一适应症将支 持耐立克获得完全批准。奥雷巴替尼的商业化推广由亚盛医药和信达生物共同负责，以温和 降幅成功纳入 2022 年医保谈判目录。

2021 年 11 月，NMPA 通过优先审评审批程序附条件批准耐立克®上市申请，用于治疗 任何 TKI 耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有 T315I 突变的 CML-CP 或 CML-AP 的成人患者。耐立克的获批主要基于两项关键性注册 II 期 临床研究数据，分别为 HQP1351CC201 研究、HQP1351CC202 研究。临床数据显示耐立克®在伴有 T315I 突变的 TKI 耐药的 CML-CP 及 CML-AP 患者中均具有良好的疗效及耐受性，且随着治疗时间的延 长，缓解率和缓解深度会进一步增加。 （1）慢性期（CP）患者 HQP1351CC201 研究：HQP1351CC201 是一项开放、多中 心、单臂设计的 II 期临床试验，旨在对奥雷巴替尼片治疗任何靶向 BCR-ABL1 的 TKI 治疗 后出现 T315I 突变的 CML-CP 患者的安全性和有效性进行评价。该项试验的主要疗效终点 为主要细胞遗传学缓解（MCyR）。

截至 2020 年 8 月 25 日，31 例血液学反应可评估受试者中，31 例（100%）获得完全血 液学反应（CHR）；41 例细胞遗传学可评估受试者中，31 例（75.6 %）获得主要细胞遗传学 反应（MCyR），包括 28例（68.3%）完全细胞遗传学反应（CCyR）和 3例（7.3%）部分细 胞遗传学反应（PCyR）；41 例分子学反应可评估的受试者中，23 例（56.1%）获得主要分子 学反应（MMR）。12 个月无进展生存（PFS）率为 85.7%，总体生存（OS）率为 100%。

（2）加速期（AP）患者 HQP1351CC202 研究：HQP1351CC202 是在一项开放、多 中心、单臂设计的 II 期临床试验，旨在对奥雷巴替尼片治疗任何靶向 BCR-ABL1 的 TKI 治 疗后出现针对 TKI 耐药伴有 T315I 突变的 CML-AP 患者的安全性和有效性进行评价。该项试 验的主要疗效终点为主要血液学反应率（MaHR）。 截至 2020 年 7 月 27 日，奥雷巴替尼在 CML-AP 患者中的中位随访时间 3 个月。17 例 可评估的受试者中，12 例（70.6%）获得主要血液学反应（MaHR），包括 11 例（64.7%） 完全血液学反应（CHR）和 1 例（5.9%）无白血病证据（NEL）。17 例可评估受试者中，8 例（47.1%）获得主要细胞遗传学反应（MCyR），包括 8 例（47.1%）完全细胞遗传学反应 （CCyR）。17 例可评估的受试者中，7 例（41.2%）获得主要分子学反应（MMR）。12 个 月的 PFS 率为 73.3%。12 个月 OS 为 88.2%。

（3）奥雷巴替尼对三代 TKI 普纳替尼或 asciminib 耐药的患者也显示出强劲的疗效。 在 2022ASH 上，亚盛医药公布了耐立克在难治性 CML 和 Ph+ALL 海外患者中的疗效和安 全性数据。研究入组51例患者，包括 38例 CML-CP 患者，13例CML-AP、CML-BP 和 Ph+ALL 患者，其中54.9%的患者曾接受过第三代 TKI 普纳替尼的治疗。疗效方面，在 23 例可评估的 CML-CP患者中，77.8%获得 CcyR，43.5%获得 MMR。奥雷巴替尼对 T315I 突变的患者 （87.5%，CCyR；55.6%, MMR）和不伴有 T315I 突变的患者（70.0%，CCyR；35.7%， MMR）都有效，其有效性并未因先前使用过 ponatinib 或 asciminib 而受到影响。

奥雷巴替尼疗效与安全性优势明显，有望成为 3代 TKI BIC 药物。与其他两款三代 BCR ABL TKI 药物相比，奥雷巴替尼优势明显，第一，奥雷巴替尼每两天给药一次，患者依从性 高，而普纳替尼用法用量为每日一次，Asciminib 每日须用药两次；第二，疗效方面，奥雷 巴替尼治疗 CML-CP 和 CML-AP 疗效显著，通过 CrossTrial 对比可发现，McyR 和 MAHR 较普纳替尼和 Asciminib 更高；第三，安全性方面，奥雷巴替尼的 AE 主要是血液学毒性， 易于处理，而普纳替尼存在血管闭塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框 警告重新上市销售。

2.3、奥雷巴替尼空间测算

奥雷巴替尼（商品名：耐立克）是亚盛医药原创 1 类新药，为中国首个且唯一获批上市 的第三代 BCR-ABL 抑制剂，也是伴有 T315I 突变的 CML 唯一治疗药物。

奥雷巴替尼关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：奥雷巴替尼首个适应症 T315I 突变的 CML-CP 和 CML-AP 已于 2021 年上市并纳入 2022 年医保目录，有望于 2023 年快速放量。假设 Ph+ALL 于 2024 递交上市申请，有望于 2025 年获批上市。 假设 2：患者人数：白血病在我国的发病率为 3-4/10 万人，CML 发病率占成人白血病 的 15%。考虑到接受伊马替尼治疗的 CML 患者 10 年生存率可达 82%，存量患者庞大。我 们预计到 2030 年我国 CML 患者人数达 8.3 万人。 假设 3：价格及年治疗费用：奥雷巴替尼成功纳入 2022 国家医保目录，价格降至 17.5 万/年。假设 2024 年医保续约谈判降幅温和，降价 20%，降价后价格为 14 万/年。

3、APG-2575：先发优势明显，有望成为首个上市的国产Bcl-2抑制剂

3.1、Bcl-2：维奈克拉是全球唯一一款Bcl-2抑制剂，2022年销售额达20.1亿美元

Bcl-2 可与细胞凋亡蛋白结合阻断细胞凋亡，实现细胞凋亡逃逸。Bcl-2 蛋白家族于内源 性细胞凋亡通路上发挥重要把关作用。Bcl-2 蛋白家族的成员可分为三个功能组别：抗凋亡 蛋白（如 Bcl-2 及 Bcl-xL）、促凋亡效应因子及促凋亡活化因子。在肿瘤细胞中，科学家发现 Bcl-2 常处于过表达状态，最终防止肿瘤细胞正常凋亡。就实体瘤而言，在前列腺癌、乳腺 癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌等肿瘤均观察到 Bcl-2 超表达，显示出 Bcl-2 可能与此类肿 瘤有关。除了实体瘤外，Bcl-2 超表达可能与血液肿瘤也有关系，如白血病与淋巴瘤。

维奈克拉 2022 年全球销售额达20.1亿美元，同比增长 10.4%。鉴于肿瘤细胞中 BCL-2 的过表达与肿瘤细胞抗凋亡相关，阻断BCL-2蛋白可恢复细胞的凋亡信号系统，以实现癌细 胞的自我摧毁。维奈克拉（Venetoclax）是全球唯一一款获批上市的 Bcl-2 抑制剂，由艾伯 维研发，于 2016 年获 FDA 批准上市。维奈克拉上市后，销售额一路高歌猛进，2021 年， 维奈克拉全球销售额达 18.2 亿美元，同比增长 36.1%；2022 年销售额达 20.1 亿美元，同 比增长 10.4%。艾伯维预计，维奈克拉峰值销售有望在 2026 年将达到 60 亿美元。

维奈克拉 2022 年国内样本医院销售额达3087万元，成功纳入2022年国家医保目录。 维奈克拉目前获批五个适应症，包括三个一线适应症与两个二线适应症，其中与阿扎胞苷或 低剂量阿糖胞苷(LDAC)联合治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄 75岁及以上的 新诊断的成人 AML 患者于 2020 年 12 月在国内获批上市。维奈克拉于 2022 年纳入国家医 保目录，2021 年样本医院销售额达 1268 万元，2022 年样本医院销售额达 3087 万元。

亚盛医药的 APG-2575 是首款进入Ⅱ期关键注册临床的国产 Bcl-2 抑制剂，临床进展居 前。国内共有 8 款处于临床阶段的 Bcl-2 抑制剂。其中维奈克拉是唯一一款获批上市的 Bcl-2 抑制剂。两款 Bcl-2 抑制剂处于临床Ⅱ期，分别是亚盛医药的 APG-2575 和百济神州的 BGB-11417，其中亚盛医药的 APG-2575 是首款进入Ⅱ期关键注册临床的国产 Bcl-2 抑制剂， 临床进展居前。

3.2、APG-2575：安全性优势明显，有望成为首个上市的国产Bcl-2抑制剂

APG-2575 治疗复发难治 CLL/SLL 适应症处于关键注册Ⅱ期临床，有望于 2023 年上 半年完成入组。APG-2575 是亚盛医药在研的口服 Bcl-2 选择性小分子抑制剂，通过选择性 抑制 Bcl-2 蛋白恢复肿瘤细胞程序性死亡机制（细胞凋亡），从而诱导肿瘤细胞凋亡，达到治 疗肿瘤的目的。APG-2575 采用每日剂量递增，对专业医护人员及病人更加友好，能够减少 肿瘤溶解综合征（TLS）风险。与 Venetoclax 相较，其半衰期更短，药物暴露量更少，潜在 降低肿瘤溶解综合征风险，安全性更强。 APG-2575 是首个在中国进入临床阶段的、本土研发的 Bcl-2 选择性抑制剂，APG-2575 正在中国、美国、澳大利亚及欧洲进行 19 项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，其中治疗复发/难治性慢性 淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的中国关键Ⅱ期研究已于 2022 年 3 月完成首例患者入组。

（1）单药治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。 APG-2575 治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的中国关键Ⅱ期研 究已于 2022 年 3 月完成首例患者入组，预计于 2023 年上半年完成关键注册Ⅱ期研究的入 组。 亚盛医药在 2022 年 6 月 ASCO 年会上公布了 APG-2575 治疗 r/r CLL/SLL 的中国Ⅰb/ Ⅱ期临床试验最新数据。截至 2022 年 1 月 25 日，共入组患者 45 例，所有患者均在前期接 受过重度治疗（免疫化疗、BTK 抑制剂等治疗），且绝大多数患者都具有至少一种高危预后 因素（17p 缺失/TP53 突变和/或其它）。

疗效方面，在 43 例可评估 R/R CLL/SLL 患者中的 ORR 达到 67.4%，其中 1 例完全缓 解（CR），28 例部分缓解（PR）。单药 APG-2575 在 R/R CLL/SLL 受试者中的 2 期推荐剂 量（RP2D）的剂量选定为 600 mg。 安全性方面，APG-2575 单药治疗在所有三个剂量组中均表现出良好安全性。从 400mg 到 800mg 剂量范围，都没有患者因为药物不耐受而降低剂量或退出治疗；仅有一例患者因 为病情特殊发生肿瘤溶解综合征（TLS），暂停药物后 TLS 控制良好恢复继续治疗，其余所 有患者（包括 TLS 高危患者）即使在每日剂量快速递增下也没有发生 TLS。

（2）联合 BTK 抑制剂治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。 在 2022ASH 上，亚盛医药披露了 APG-2575 联合 Acalabrutinib（BTK 抑制剂）二线治 疗 CLL/SLL 的Ⅱ期数据。 疗效方面，在 acalabrutinib 联合组中，患者的 ORR 达 98.6%（72/73），其中在复发/ 难治人群中的 ORR 达 98%（56/57），初治人群 100%（16/16），既往 BTKi 难治或者不耐 受患者的 ORR 达 88% (7/8)。 安全性方面，acalabrutinib 联合组中 3 级及以上 AE 主要包括粒细胞减少（23%）、新冠 病毒感染（11.5%）、贫血（10%）、血小板减少（6.4%）。

（3）联合 CD20 单抗治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。在 2022 年 ASH 上，亚盛医药披露了 APG-2575 联合利妥昔单抗二线治疗 CLL/SLL 的 Ⅱ期数据。 疗效方面，在利妥昔单抗联合组中，患者的 ORR 达 79%（27/34）。 安全性方面，利妥昔单抗联合组 3级及以上AE 主要包括粒细胞减少（21%）、贫血（8%）、 血小板减少（5%）。

3.3、APG-2575空间测算

APG-2575 是亚盛医药在研的口服 Bcl-2 选择性小分子抑制剂，正在中国、美国、澳大 利亚及欧洲进行 19 项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，其中治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴 细胞淋巴瘤的中国关键Ⅱ期研究已于 2022 年 3 月完成首例患者入组。

APG-2575 关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：APG-2575 单药二线治疗 r/r cll/sll 的注册性临床入组有望 于 2023 年上半年完成，2024 年递交上市申请，有望于 2025 年获批上市。 假设 2：患者人数：我国 NHL 发病率为 6.87/10 万。假设 CLL/SLL 的发病率较低，占 NHL 的 7%，2025 年 cLL/sLL 新发患者为 6876 人。考虑到 cLL/sLL 生存期长，存量患者基 数大，假设存量患者人数为新发患者人数的 8 倍，则存量患者人数达 5.5 万人，合计 6.2 万 人。 假设 3：价格及年治疗费用：定价参考国内已上市 Bcl-2 抑制剂维奈克拉价格，假设 APG-2575 纳入医保前价格为 25 万/年，纳入医保后降价 40%，价格调整为 15 万元/年。

4、APG-115：PD-1经治实体瘤患者潜在BIC药物

4.1、MDM2-p53：国内企业仅亚盛医药独家布局

约 50%的癌症中均存在 p53 信号通路的异常，市场潜力巨大。转录因子 P53 是一种抑 癌基因，是目前肿瘤领域非常热门的靶点，科学家发现携带某些遗传性 p53 功能缺失突变的 个体，30 岁时患上癌症的几率达 50%，70 岁时患上癌症的几率则高达 90%。在 P53 诸多 负反馈调节机制中，最核心的机制是由 MDM2 及其同源异聚复合蛋白 MDMX实现；MDM2 可以抑制 P53 的转录活性和稳定性，同时 MDM2 是 P53 的靶基因，表达水平受到 P53 的调 控。因此，抑制 MDM2 与 p53 结合包括 MDM2 过表达及野生型肿瘤细胞有望引发细胞凋亡。

国内共四款在研 MDM2 抑制剂，仅亚盛医药一家国内企业布局这一靶点。目前，全球 尚无 MDM2-p53 药物获批上市，国内在研的 MDM2 抑制剂共四款，其中三款由 MNC 主导 研发，国内仅亚盛医药一家在研 MDM2 抑制剂，国内和全球临床进展均处于Ⅱ期。我们认 为，一旦 MDM2 抑制剂全球研发破局，将极大增强 MDM2 研发的信心。

4.2、APG-115：潜在BIC和FIC药物，联合帕博利珠单抗治疗实体瘤值得期待

APG-115 多项临床试验处于Ⅰ/Ⅱ期临床。APG-115 是亚盛医药自主研发的一种口服生 物可利用的、高选择性的小分子 MDM2 抑制剂，APG-115 对 MDM2 具有高度结合亲和力， 通过阻断 MDM2-p53 相互作用从而恢复 p53 肿瘤抑制活性。APG-115 正在美国和其他国家 启动与帕博利珠单抗治疗转移性黑色素瘤及其他晚期实体瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究；单药或联合阿 扎胞苷治疗 AML/MDS/CMML 的Ⅰb/Ⅱ期研究；由 PI 主导的单药或联合化疗治疗唾液腺癌 的Ⅰ/Ⅱ期研究。正在中国开展联合特瑞普利单抗治疗晚期脂肪肉瘤或其他晚期实体瘤的Ⅰb/ Ⅱ期研究；单药或联合阿扎胞苷或阿糖胞苷治疗 AML 或 MDS 的Ⅰb 期研究。

APG-115 联合 K 药治疗对免疫药物耐药的多种实体瘤卓有潜力。在 2022ASCO 上，亚 盛医药披露了 APG-115 联合帕博利珠单抗治疗成人及儿童实体瘤患者的Ⅱ期临床数据，研 究共纳入 115 例患者，APG-115 的Ⅱ期推荐剂量为 150mg 隔日口服一次，研究共有 6 个队 列，分别是 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的黑色素瘤（n=60）、非小细胞肺癌（NSCLC，n=19） 与 STK-11 突变肺腺癌（n=7）、ATM 突变实体瘤（n=20）、脂肪肉瘤（n=17）、尿路上皮癌 （n=13）及常规治疗失败的恶性周边神经腱鞘瘤(MPNST,n=14）。

疗效结果显示，PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的黑色素瘤队列中 46 个病人疗效可评估，ORR 为 10.9％（2CRs+3 例部分缓解[PRs]/46EEs），其中皮肤黑色素瘤和葡萄膜（眼）黑色素瘤 亚组的 ORR 分别为 20%和 6.7%，DCR 分别为 55%和 73.3%。MPNST队列的 DCR 为 50% （6SDs/12EEs）。在 PD-1/PD-L1 抑制剂耐药的 NSCLC、尿路上皮癌和脂肪肉瘤队列中， 分别有 1 例确认 PR。 安全性方面，在被观察到的任何级别治疗相关不良事件（TRAEs）中，发生率大于 10% 的 TRAEs 有恶心、血小板减少、呕吐、疲乏、食欲下降、腹泻、中性粒细胞减少和贫血。

4.3、APG-115空间测算

APG-115 是亚盛医药自主研发的一种口服生物可利用的、高选择性的小分子 MDM2 抑 制剂，目前对于 PD-L1 经治黑色素瘤展现出良好的治疗效果。APG-115 关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：假设仅考虑美国 PD-L1 经治黑色素瘤适应症，假设 APG-115 联合帕博利珠单抗治疗 PD-L1经治黑色素瘤于 2024年递交上市申请，有望于 2025年上市。 假设 2：患者人数：美国黑色素瘤患者发病率较高，假设发病率为 30/10 万，美国 2021 年人口达 3.3 亿人，则 2021 年黑色素瘤新发人数达 10 万人。 假设 3：价格及年治疗费用：参考美国小分子药物价格，假设年治疗费用约 10 万美元。

5、APG-2449：首个进入临床阶段的本土原研三代ALK抑制剂

5.1、三代ALK抑制剂：首款三代ALK TKI劳拉替尼于2022年4月上市

ALK 融合基因突变在 NSCLC 的发病率为 3%-7%，为仅次于 EGFR 的突变类型。间变 性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase，ALK)基因位于 2 号染色体的短臂上(223)，编码一种跨膜受体酪氨酸激酶。ALK 基因在包括非小细胞肺癌、 间变大细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤在内的一系列恶性肿瘤中被发现，存在重排、点突变或扩 增。ALK 融合基因突变在 NSCLC 的发生率为 3%~7%，为 NSCLC 中仅次于 EGFR 的突变 类型。

劳拉替尼是国内首款获批上市的三代 ALK 抑制剂，可克服二代 ALK 抑制剂产生的 G1202R 突变。经过十余年的发展，已历经三代药物。其中，一代药物为克唑替尼；二代药 物包括阿来替尼、色瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼；三代药物为洛拉替尼。尽管二代 ALK 药物对克唑替尼耐药后出现的 G1269A 突变有良好的效果，但二代 ALK 靶向药同样会耐药，G1202R 是二代 ALK-TKI 常见的耐药类型，比例约 50%-60%。洛拉替尼是我国目前唯一一 款获批上市的口服三代 ALK 抑制剂，不仅能克服一代、二代 ALK 抑制剂产生的 G1202R 突 变，同时能够穿透血脑屏障，有效控制脑部病灶。

APG-2449 是首款进入Ⅰ期临床的国产三代 ALK抑制剂。目前，我国仅有一款三代 ALK 抑制剂获批上市，四款三代 ALK 抑制剂处于临床阶段，其中亚盛医药的 APG-2449 是首款 进入Ⅰ期临床的三代 ALK 抑制剂，已于 2022ASCO 披露了Ⅰ期的疗效数据，在二代 ALK TKI 耐药脑转移患者中疗效显著。

5.2、APG-2449：在二代ALK TKI耐药脑转移患者中疗效显著

APG-2449 是公司旗下一款具有口服活性、小分子 FAK/ALK/ROS1 三联激酶抑制剂， 为首个进入临床阶段的本土原研的第三代 ALK 抑制剂。目前单药治疗 ALK TKI 耐药 NSCLC 和联合哌柏西利（CDK4/6）治疗间皮瘤适应症处于临床Ⅰ期。APG-2449 在二代 ALK TKI 耐药患者中展现出良好的疗效，尤其是在脑转移患者中实 现 50%的客观缓解率。在 2022ASCO 上，亚盛医药披露了 APG-2449 对二代 TKI 耐药的 ALK/ROS+非小细胞肺癌（NSCLC）和恶性间皮瘤患者的首次人体Ⅰ期试验数据。截至 2021 年 12 月 30 日，共有 84 例中国 NSCLC 或间皮瘤患者入组接受了 150-1500mg APG-2449 的治疗。APG-2449 每日口服一次。按照'3+3'剂量递增设计，28 天为一个周期。

在 RP2D 剂量扩展队列中，14 例二代 TKI 治疗耐药的 ALK 阳性 NSCLC 患者中观察到 4 例 PR（28.5%）。其中 8 例合并脑转移的患者中，观察到 1 例脑部病灶 CR 和 3 例 PR。 在 10 例初治 ALK/ROS1 阳性患者中，ORR 为 80%（ALK+，6/8；ROS1+，2/2），DCR 为 100%。 总的来看，APG-2449 具有良好的安全性和 PK 特征。在二代 TKI 耐药患者和初治患者 中均观察到初步疗效。生物标志物数据表明 APG-2449 抑制了 FAK 靶点，并具有潜在免疫 调节作用。

5.3、APG-2449空间测算

APG-2449 是公司旗下一款具有口服活性、小分子 FAK/ALK/ROS1 三联激酶抑制剂， 为首个进入临床阶段的本土原研的第三代 ALK 抑制剂。目前单药治疗 ALK TKI 耐药 NSCLC 和联合哌柏西利（CDK4/6）治疗间皮瘤适应症处于临床Ⅰ期。

APG-2449 关键假设： 假设 1：适应症及获批年份：假设 APG-2449 首个适应症于 2024 年递交上市申请，于 2025 年获批上市。 假设 2：患者人数：假设 2025 年我国非小细胞肺癌新发人数达 90.8 万人，非小细胞肺 癌占比 85%，非小细胞肺癌人数达 77.2 万人。假设 ALK 阳性突变比例为 5%，ALK 阳性突 变 NSCLC 新发人数为 3.9 万人。 假设 3：价格及年治疗费用：参考洛拉替尼价格，假设 APG-2449 上市后售价为 30 万/ 年，纳入医保后降价 60%，治疗费用为 12 万/年。

6、APG-5918：全球唯一步入临床的国产EDD抑制剂

EZH2 在多种人类癌症中呈现高表达并且促进癌症发生和恶变，靶向抑制 EZH2 的甲基 转移酶活性已被证明是一种成功的癌症治疗策略。尽管如此，EZH2 的二次突变可产生获得 性耐药，且其同源性 EZH1 也具有甲基转移酶活性，均会导致 EZH2 抑制剂活性受限。而 EED 可激活 EZH2 的甲基转移酶活性，因此变构靶向 EED 也是一种有效方法。EED 抑制剂 在多种实体肿瘤和血液肿瘤中有着极大的治疗潜力。 目前，全球仅有 4 款在研 EDD 抑制剂，其中两款在国内处于临床阶段，包括诺华的 MAK683 和亚盛医药的 APG-5918。FTX-6058 预计于 2023 年 Q4 披露Ⅰb 期数据。

APG-5918 于 2022 年在中国和美国进入临床Ⅰ期。APG-5918 是亚盛医药在研的口服 的、新型强效、选择性小分子 EED 抑制剂，具有高度结合亲和力。作为一种变构抑制剂， APG-5918 能选择性结合 EED 蛋白，通过调节肿瘤表观遗传学及肿瘤微环境，有望克服肿 瘤耐药，实现完全和持久的肿瘤消退。此外，APG-5918 可与组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸三甲 基化（H3K27me3）竞争结合 EED 蛋白，抑制 PRC2 复合物的甲基转移酶活性，解除对血 红蛋白基因的转录抑制，从而对贫血疾病产生疗效。 APG-5918 于 2022 年 6 月获 FDA 批准开展临床试验，探索治疗晚期实体瘤或血液恶性 肿瘤的安全性、药代动力学和初步疗效；后于 2022 年 11 月获得 NMPA 批准开展临床试验， 旨在评估 APG-5918 在成人健康受试者和贫血受试者的安全性和耐受性。

在 2022AACR 上，公司发布了 APG-5918 的临床前研究，研究表明 APG-5918 具有强 效的 EED 蛋白结合活性、体外抗增殖活性和体内抗肿瘤活性。APG-5918 在体外和体内均 表现出明确的靶点结合作用和靶点相关的抗肿瘤活性。APG-5918 在 KARPAS-422 异种移植 瘤小鼠中显示出很强的 PD/PK相关性。较 MAK683这款正处于临床开发阶段的 EED抑制剂， APG-5918 显示了相当或更优的生物化学特性以及体外和体内活性。

7、APG-1252：联合奥希替尼治疗NSCLC值得期待

7.1、Bcl-xL：抗凋亡明星靶点，亚盛医药一马当先

Bcl-xL 为抗细胞凋亡蛋白，通过阻断 Bcl-xL有望恢复细胞的正常凋亡过程。Bcl-xL 属 于 Bcl-2 蛋白家族，为抗细胞凋亡蛋白。在癌细胞中，与 Bcl-2 类似，Bcl-xL 蛋白呈过表达 状态，阻止癌细胞凋亡，因此，通过小分子抑制剂阻断 Bcl-xL 有望恢复癌细胞的正常凋亡过 程。国内共两款在研 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂，亚盛医药的 APG-1252 先发优势明显。目前， 全球尚无靶向 Bcl-2 和 Bcl-xL 的药物上市，国内仅两款 Bcl-2/Bcl-xL 的药物处于临床阶段， 其中亚盛医药的 APG-1252 处于临床Ⅰ/Ⅱ期，先发优势明显。

7.2、APG-1252：安全性良好，正在开展奥希替尼联合治疗NSCLC的多个试验

APG-1252 为潜在同类最优 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂，正在全球开展多项临床试验。 APG-1252 为亚盛医药自主研发的新型 Bcl-2/Bcl-xL 双靶点抑制剂，为潜在同类最优 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂。目前，APG-1252 进入两项联合治疗试验，Ⅰ项Ⅰb/Ⅱ期。APG-1252 联合芦可替尼治疗骨髓纤维化的Ⅰb/Ⅱ期试验在美国进行，APG-1252 联合奥希替尼治疗 NSCLC 的Ⅰb 试验在中国进行。

APG-1252 的 血 小板毒性较同类产品显著下降 。ABT-263 是 艾伯维旗下的一 款 Bcl-2/Bcl-xL 药物，但会引起严重的血小板减少症。这是由于 Bcl-xL 不仅在肿瘤细胞中过度 表达，同时亦在成熟的血小板中表达。因此，血小板毒性是 Bcl-xL 抑制的靶标副作用，并在 第一代 Bcl-2/Bcl-xL 抑制剂 ABT-263 中观察到。为了将血小板毒性降低，APG-1252 经过改 良型设计，含有带负电荷的磷酸基团，经静脉注射后，可大幅降低血小板渗透性。在临床前 研究中，即使 APG-1252 剂量提高 5-10 倍，其引起的血小板毒性仍明显低于 ABT-263。

APG-1252 联合奥希替尼对第三代 EGFR-TKI 耐药的患者展现出优异的协同作用。在 2021WCLC 上，亚盛医药披露了 APG-1252 联合奥希替尼治疗 EGFR TKI 耐药非小细胞肺 癌的Ⅰb 期研究，研究安排了两种剂量：每周一次静脉输注 Pelcitoclax 160 mg 或 240 mg， 每天口服 80 mg (QD) 奥希替尼，21 天一周期。在 20 名奥希替尼耐药的 NSCLC 患者中，3 名患者达到部分缓解，ORR=15%，包括 2 名携带 EGFR T790M 突变的奥希替尼耐药患者。 安全性方面，APG-1252 160mg 组未观察到 3 级 AST和 ALT升高或血小板减少，因此，RP2D 为每周 Pelcitoclax 160 mg 联合奥希替尼 80 mg QD。

APG-1252 联合奥希替尼对未接受过 TKI 治疗的患者中表现出相当的疗效。在 2022 年 ASCO 上，亚盛医药宣布了 APG-1252 联合奥希替尼治疗未接受过奥希替尼、携带 EGFR 敏感或 T790M 阳性突变的患者，ORR=85%（17/20），中位 DOR 未达到。7 例在基线时有 脑转移的患者中，颅内观察到 2 例 CR 和 3 例 PR。总的来看，APG-1252 联合奥希替尼治 疗的耐受性良好，且在未接受过 TKI 治疗的患者中表现出相当的疗效。

APG-1252 联合紫杉醇治疗 R/R SCLC 显示出良好的耐受性。在 2022 年 ASCO 上，亚 盛医药宣布了 APG-1252 联合紫杉醇治疗复发/难治性小细胞肺癌（R/R SCLC）患者的首次 人体试验，该研究以 21 天为一个周期，APG-1252 分别在第 1、8 和 15 天通过静脉注射给 药，紫杉醇以 80mg/m2 的固定剂量在第 1 天和第 8 天给药。截至 2021 年 12 月 20 日，共 有 28 例患者入组，APG-1252 的 RP2D 为 240mg。20 例可评估的患者中有 5 例达到 PR， 客观缓解率达 25%，未观察到 DLT。总的来说，每周 240mg APG-1252 联合 80mg/m2 紫 杉醇在 R/R SCLC 患者中显示了良好的耐受性，并观察到了一定的疗效。

8、APG-1387：二代IAP抑制剂，乙肝、实体瘤领域潜力药物

8.1、IAP全球尚无IAP抑制剂获批上市，一代IAP抑制剂以11亿美元转让默克

IAP 的功能为阻碍细胞凋亡并调节各类细胞活动，首款 IAP 药物临床进展顺利。细胞凋 亡抑制蛋白（IAP）为一类负责阻碍细胞凋亡及调节各种细胞活动的蛋白，包括细胞死亡、 免疫与炎症反应。IAP 蛋白的高度表达与多种癌症相关，包括肺癌、头颈癌、乳腺癌、胃肠 癌，以及黑色素瘤和多发性骨髓瘤。2021 年 3 月，默克公司以 11 亿美元获得 Debiopharm 的口服 IAP 抑制剂 Xevinapant（AT-406）的全球独家权利，2022ESMO 披露了 Xevinapant 的Ⅱ期 5 年随访结果，与安慰剂+放化疗相比，Xevinapant +放化疗一线治疗晚期头颈部鳞 癌使死亡风险减半以及以上，且未增加毒性。

全球尚未有 IAP 抑制剂获批上市，亚盛医药的 APG-1387 临床进展居前。目前，全球 尚未有 IAP 抑制剂获批上市，默克的 Xevinapant 临床进展居前，国内和全球均处于Ⅲ期临 床。值得一提的是，xevinapant 由亚盛医药前身亚生公司于 2011 年转让给瑞士 Debiopharm 公司，临床前数据最早于 2011 年发表于 J. Med. Chem. 2011, 54, 8, 2714–2726，通讯作 者为王少萌。亚盛医药的 APG-1387 目前处于临床Ⅱ期，正大天晴的 TQB3728 处于临床Ⅰ 期。

8.2、APG-1387：二代IAP抑制剂，乙肝领域潜力药物

APG-1387可与 IAP中的两个不同结构域结合，有望较 AT-406展示出更强的临床疗效。 APG-1387 为新型的 IAP 蛋白小分子抑制剂，正开发用于治疗晚期实体瘤和 HBV。APG-1387 为通过模拟 SMAC 蛋白的二聚体与 IAP 中的两个不同结构领域结合而设。相比之下，目前 正在开发的若干其他 IAP 抑制剂模拟 SMAC 的单体形式，并且作用主要作为 cIAP-1/2 的抑 制剂。对于乙型肝炎（HBV），APG-1387 可增强 HBV 特异性 T 细胞反应，诱导 HBV 抗原 表达的肝细胞凋亡。

APG-1387 目前处于临床Ⅱ期，适应症涵盖实体瘤、慢性乙型肝炎等。其中，APG-1387 单药治疗初治慢性乙型肝炎（CHB）患者的Ⅰ期试验已经完成研究；APG-1387 与恩替卡韦 联合治疗 CHB 患者的Ⅱ期临床试验亦在进行中，第一阶段的安全性评估已经完成，正在第 二阶段进行疗效评估。此外，APG-1387 在美国联合帕博利珠单抗治疗实体瘤正处于Ⅰ期临 床，联合特瑞普利单抗治疗实体瘤处于Ⅰb/Ⅱ期临床，联合紫杉醇和吉西他滨治疗晚期胰腺 癌处于Ⅰ/Ⅱ期临床。

APG-1387 治疗 CHB 患者整体安全可控，与 NA 序贯治疗展现出协同作用。在 2022AASLD 上，亚盛医药公布了 APG-1387 针对中国慢性 CHB 患者的Ⅰ期临床试验的研 究结果，研究共入组 49 例患者，其中 14 例患者接受核苷(酸)类似物（NA）治疗，被归入序 贯 NA 组；其余 35 例患者被归为单药治疗组。结果显示，第 112 天，单药组和序贯组的 HBV DNA，HbsAg 和 HbeAg 较基线的中位下降值分别为-0.18 和-4.69og10 IU/mL；0.02 和 0.02og10 IU/mL，及-0.03 和-1.73log10 S/CO，序贯组中 HBV DNA，HBsAg 和 HBeAg 的 下降幅度均显著高于单药组(p<0.05)。

9、盈利预测

关键假设： 假设 1：随着奥雷巴替尼顺利纳入国家医保目录，一代和二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI） 耐药或不耐受的 CML-CP 的获批，作为国内唯一一款上市的三代 BCR ABL 抑制剂，假设奥 雷巴替尼 2022-2024 年渗透率分别为 16%、26%和 34%，预计奥雷巴替尼 2023-2025 年收 入为 4.3、7.1 和 8.9 亿元。 假设 2：APG-2575 有望于 2023 年读出中国关键Ⅱ期临床数据，2024 年递交上市申请， 假设 APG-2575 于 2025 年中国上市，于 2026 年美国上市，2025-2027 年中国渗透率分别 为 0.3%、0.5%和 3%，2026-2027 年美国渗透率为 1%和 4%，预计 APG-2575 在 2025-2027 年收入为 0.9、3.5 和 13.4 亿元。 假设 3：APG-115 的 PD-1 经治黑色素瘤有望于 2023 年读出Ⅱ期数据，假设于 2025 年在美国获批上市，2025-2027 年渗透率为 1%、9%和 15%，对应 2025-2027 年收入为 1.4、 8.2 和 14.5 亿元。

假设 4：APG-2449 有望于 2023 年进入关键Ⅱ期临床，假设于 2025 年获批上市， 2025-2027 年渗透率为 2%、3%和 4.4%，对应收入为 1.9、2.9 和 4.5 亿元。 综上，我们预计公司 2023-2025 年营业收入分别为 4.3、7.1、13.1 亿元。

（本文仅供参考，不代表我们的任何投资建议。如需使用相关信息，请参阅报告原文。）