12月18日，由中国医药创新促进会主办、亚盛医药承办的国家“重大新药创制”专项成果发布暨奥雷巴替尼（商品名：耐立克）全球首发上市会在北京、苏州两地同步召开。中国科学院院士陈凯先、中国医药创新促进会执行会长宋瑞霖，与北京大学血液病研究所黄晓军教授、江倩教授，上海交通大学附属瑞金医院沈志祥教授，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授，苏州大学附属第一医院吴德沛教授、陈苏宁教授，华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授，四川大学华西医院牛挺教授等众多血液肿瘤领域顶尖专家学者齐聚一堂，在现场和线上共同见证奥雷巴替尼的全球首发上市仪式。据了解，奥雷巴替尼已于11月25日获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。作为中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼将打破中国携T315I突变耐药患者的治疗瓶颈，解决无药可医的困境。中国医学科学院血液病医院刘兵城教授介绍，CML占总体成人白血病的15%左右，在我国的年发病率约为0.36/10万，全球年发病率约为1.6~2/10万。随着靶向BCR-ABL的TKI药物的上市，CML已成为一种临床可治愈疾病，大部分CML患者能够实现长期生存。“因此，虽然CML的发病率不高，但总患病人数已有相当规模，并且还在逐年增加，给社会和家庭带来了极大的疾病负担。”此外，刘兵城教授指出，虽然有了一代、二代TKI，给患者带来了更多的治疗选择，但仍有约10%的患者没有有效的解决方案，比如出现耐药特别是T315I突变的患者。BCR-ABL激酶区突变是获得性耐药的重要机制之一，T315I突变是最常见的类型，在耐药CML中的发生率高达25%左右。伴有T315I突变的耐药CML患者对目前所有一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。在奥雷巴替尼获批上市前，中国携T315I突变耐药CML患者长期面临着无药可医的窘境。作为中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼打破了中国携T315I突变耐药患者的治疗瓶颈，解决了以往此类患者无药可医的困境。本次上市会上，奥雷巴替尼中国临床试验主要研究者、北京大学人民医院江倩教授在会上分享了该药的最新数据。
奥雷巴替尼相关临床研究已连续四年入选美国血液学会（ASH）年会口头报告，并在刚刚召开的2021年ASH年会上再次公布了3项临床进展的最新数据。Ⅰ期临床研究（SJ-0002）共纳入101例CML患者，其中83.2%之前接受过≥2种TKI-治疗，62.4%存在T315I突变，10.9%有复合突变。中位3年随访结果显示，在CML-CP受试者中，基线未获得反应的可评估受试者中，完全血液学反应（CHR）率为100%，完全细胞遗传学反应（CCyR）率为70%，主要分子学反应（MMR）率为55%。其中，在仅携带T315I突变的患者中，CHR率为100%，CCyR率为84%，MMR率为78%。在CML-AP受试者中，基线未获得反应的可评估受试者中，CHR率为92%，CCyR率为43%，MMR率为43%。其中，在仅携带T315I突变的患者中，CHR率为67%，CCyR率为60%，MMR率为60%。安全性方面，大部分与治疗相关的不良事件为1级或2级。该研究结果表明，奥雷巴替尼对TKI耐药的CML-CP或CML-AP受试者均有良好的耐受性和较强、较持续的抗肿瘤作用。“总体来说，在中位超过3年的随访时间，奥雷巴替尼仍能够获得如此高且持久的有效率，特别是对T315I突变的效果尤其突出，且不良反应随时间推移而减少，这是非常振奋人心的。”江倩教授谈道。同样，关键性Ⅱ期试验HQP1351-CC201研究和HQP1351-CC202研究的最新结果（摘要号：3598）显示，奥雷巴替尼在伴有T315I突变的TKI耐药的CP及AP患者中均具有持久的疗效及良好的安全性。基线时没有反应的CP-CML患者在经过≥12个治疗周期后，CHR率达到100%，主要细胞遗传学反应（MCyR）率为81%，CCyR率为68%，MMR率为56%；AP-CML也取得令人满意的临床效果，血液学深度反应（MaHR）率达到74%，CHR率为70%， MCyR率为52%，CCyR率为52%，MMR率为48%。此前，已有一款三代TKI在海外上市，其因可能引起的严重心血管不良事件被美国食药监局（FDA）进行黑框警告。作为中国原创的第三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼的临床进展一经公布，就引发了全球血液学界的强烈关注。这充分体现了CML治疗在全球未被完全满足的临床需求的急迫性。此外，作为潜在的同类最佳（Best-in-class）新药，数据显示其疗效媲美同类产品的同时，安全性更优。 中国临床试验主要研究者、北京大学血液病研究所所长、北京大学人民医院血液科主任黄晓军教授表示：“过往临床研究的有效性和安全性数据不断向我们显示，奥雷巴替尼在耐药慢性髓细胞白血病这个尚未满足的临床需求领域潜力巨大，极有希望成为该领域治疗的'Best-in-Class’药物。我很高兴能见证奥雷巴替尼成功上市，因为这意味着中国CML治疗原有的耐药困境被打破，迎来了全新的里程碑药物，对临床医生和患者的意义巨大。”“我们医院也参加了奥雷巴替尼的临床试验，并入组了几例患者。”中南大学湘雅医院赵谢兰教授表示，“CML患者出现耐药后可能会导致疾病进展，其中T315I突变是耐药的主要原因之一，而奥雷巴替尼能够有效克服耐药，给这部分患者带来重获新生的机会，为临床治疗提供了一种很好的治疗手段。”奥雷巴替尼的优质疗效与其独具匠心的药物设计和作用机制密切相关。BCR-ABL抑制剂的耐药机制非常多，不同突变位点会导致不同的耐药。T315I突变位于ATP结合位点，对一代、二代BCR-ABL抑制剂均耐药。而奥雷巴替尼作为三代BCR-ABL抑制剂，能够与ATP竞争位点结合，对目前所有的激酶点突变均有效，包括T315I。因此，即使存在T315I突变，也不会影响奥雷巴替尼与BCR-ABL激酶的结合，从而对BCR-ABL激酶发挥抑制作用，起到临床治疗效果。“克服T315I突变是奥雷巴替尼的最大优势。而且从现有临床数据来看，无论是否有T315I突变，奥雷巴替尼均有显著的疗效优势。”刘兵城教授谈道。
作为中国CML领域第一个根据基因突变状态选择治疗方案的获批药物，奥雷巴替尼的上市开启了CML精准化治疗的全新篇章。国内外权威指南均建议CML患者在经过一代/二代TKI治疗后出现警告或疾病进展时应进行激酶区突变检测，并根据检测结果确定下一步治疗方案。然而，目前临床上很多患者往往是在耐药后通过“试药”直接进行下一步治疗，因未及时进行随访监测，或延迟突变检测，导致发现T315I突变时病情已进展，错过最佳治疗时机。对此，江倩教授建议，当治疗反应不理想时，以及在重要的时间点（3个月、6个月、12个月），对患者进行分子学反应或者是细胞临床学反应评估，以了解患者的状态。如果出现警告和失败，则应做基因检测。在本次上市会上，众多国内知名血液科医生就CML患者的科学管理展开了讨论，并分享了各自的经验和见解。专家们呼吁，无论是几线耐药，CML患者都应该尽早进行BCL-ABL突变检测，以免错失最佳治疗时机。赵谢兰教授表示，随着BCR-ABL抑制剂的更新迭代，近年来CML治疗已经取得了革命性突破。随着三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼的上市，打破了CML耐药困局，为此类患者带来了更好预后的可能。未来希望能够进一步探索奥雷巴替尼的长期疗效，同时希望奥雷巴替尼能够早日纳入医保，提高可及性。奥雷巴替尼能够连续四年入选ASH年会口头报告，并获2019年度ASH最佳研究提名奖，黄晓军教授认为，最重要的是药物本身的创新。亚盛医药首席医学官翟一帆博士回顾了奥雷巴替尼的研发过程，从临床前试验到I期试验，再到II期试验，仅仅药物剂量爬坡就探索了11个剂量，一路走来可谓不易。“在奥雷巴替尼的研发过程中，我们始终坚持国际标准，技术在全球领先，是全球范围内第二个进入美国临床的第三代BCR-ABL抑制剂，也是为数不多自立项开始就执行全球研发策略的中国本土原创新药。希望在不远的将来，奥雷巴替尼这一中国原创、全球领先的创新药能惠及更多的全球患者。”
近年来，我国新药研发的环境不断改善，国家出台了诸多政策支持创新药物研发，新药审批过程也不断优化。对此，黄晓军教授表示：“创新不是一个人的事，而是一个体系，一种思维。随着创新越来越多，相信我们国家会成为创新型社会。”作为中国首个获批上市的三代BCR-ABL抑制剂，奥雷巴替尼不仅能改变中国携T315I突变耐药患者无药可医的现状，也有望填补全球CML治疗未被满足的临床空白。未来希望能够奥雷巴替尼研究之路步履不停，进一步拓展新适应症，惠及更多患者。 *此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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