【原】肾癌又添新疗法 菜花中含抗癌药

01 肾癌又添新疗法
2019年5月14日，美国FDA快速批准PD-L1抗体的A药和阿昔替尼联合疗法上市，治疗晚期肾癌。

其实，这一免疫联抗血管靶向药疗法，去年底便开始在临床试验中，显示阿昔替尼对PD1的协同增敏效果，华哥曾将此疗法，提前纳入本公众号文章中：

详见：
肾癌治疗小结 读书笔记

针对晚期肾癌患者：使用A药+阿昔替尼的联合疗法，有效率高达51.4%，无进展生存期13.8个月。

使用传统疗法舒尼替尼，有效率只有25.7%，无进展生存期8.4个月。

该联合疗法，提高了一倍的有效率，降低了39%的疾病死亡或者进展风险。对于肾癌患者，免疫联合疗法，将是更好的选择。

其实，2019年4月19日，FDA批准首个免疫+靶向联合疗法之后，今次第二个获批的免疫+靶向联合疗法，适应症都是肾癌一线治疗。

上次是PD1单抗的K药联合阿昔替尼，这次是PD-L1单抗的A药联合阿昔替尼。

阿昔替尼，血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子（PDGF）酪氨酸激酶抑制剂，用于一次既往系统治疗失败后的晚期肾细胞癌的治疗。

由辉瑞开发，2012年1月获FDA批准，2012年6月获日本PMDA批准，2012年9月获EMA批准，2015年4月获中国批准，商品名为Inlyta®（中文：英立达）。

美国批准免疫联合治疗晚期肾癌，对中国患者来说，也是个好消息：PD1和英立达阿昔替尼，已经在中国上市，药物已经可及。

软组织肉瘤与肺癌肾癌有着神秘的关系，经常向其借药。阿昔替尼对PD1单抗和PD-L1单抗的增敏作用，已经被不断证实。

抗癌神针PD1单抗和PD-L1单抗，就找到了同一个好搭档，阿昔替尼，大幅提高有效率，该联合疗法的获批，必然激励药厂，把免疫联合疗法，扩大到更多的适应症肿瘤中试验，例如肉瘤。

来细看一下这临床试验：

861名晚期肾癌患者，按照1:1的方式随机分配患者，联合治疗组有442名患者，他们接受每两周一次的PD-L1的A药10mg/kg+每天2次的阿昔替尼5mg联合治疗，对比组444人，使用舒尼替尼进行治疗。

结果：

舒尼替尼客观缓解率，ORR只有25.7%

PD-L1+阿昔替尼联合疗法，有3例出现了完全缓解CR，还有48例出现了部分缓解PR，30例为稳定SD，12例为进展PD。客观缓解率ORR提升了一倍，高达51.4%，效果远高于舒尼替尼。

无进展生存期方面：舒尼替尼无进展生存期PFS，中位数为8.4个月，PD-L1+阿昔替尼联合疗法的PFS，中位数则高达13.8个月。经过19个月的随访，接受PD-L1+阿昔替尼联合治疗的患者，PD-L1表达为阳性的人群，其客观缓解率ORR，翻了1倍多，从25.5%提高到了55.2%，疾病进展/死亡风险降低了39%。

副作用方面：两种疗法的差别并不大，接受免疫+靶向联合疗法的患者有71.2%出现3级以上的副作用，使用舒尼替尼治疗的患者中有71.5%的患者出现3级以上的副作用。在治疗的过程中，分别有22.8%和13.4%的患者中断了治疗。

也就是说，相比于肾癌一线标准疗法舒尼替尼，PD-L1抗体Avelumab+阿昔替尼提高了一倍的有效率（51.4% VS 25.7%），降低了39%的疾病进展或者死亡风险（13.8月 VS 8.4月）。

对于晚期肾癌，目前美国FDA已经批准了：PD1抗体K药+阿昔替尼，PD1抗体O药+伊匹单抗，这次又批准PD-L1的A药+阿昔替尼，共三种疗法用于肾癌的一线治疗，另外，FDA还授予PD-1抗体K药+乐伐替尼“突破性药物”资格（有效率70%）。

这样一来，之前肾癌的标准疗法：单用舒尼替尼，已经被彻底地拍死在沙滩上了。

02 菜花中含有拯救抑癌基因PTEN活性的成份

细胞分裂和复制过程中，容易出错，称基因突变，产生了异变的细胞，遗传和变异，是人类进化的基础，突变原本不可怕，因为细胞核里有抑癌基因，专门用来监督其他基因突变，当发现无法纠错时，踩下细胞周期的车刹，令其不再复制，甚至启动细胞凋亡程序，促使异变的细胞自杀。

这种抑癌基因，除广为人知的P53基因外，PTEN基因，也是较为广泛、与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。

抑癌基因自身发生基因突变，往往是肿瘤产生的重要原因之一，除此之外，便是其虽未突变，但丧失活性，不能正常工作。

PTEN基因异常，常见于胶质母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤中，在软组织肉瘤中，PTEN基因突变的频率，略少于P53基因突变。

当抑癌基因发生失活时，如果有一种办法能及时拯救，恢复其抑癌机能，防范肿瘤的产生，该多好啊！

原来，自然界真有这东西，它存在于菜花、西兰花和其他十字花科蔬菜中：包括花椰菜、卷心菜、羽衣甘蓝、球芽甘蓝和无头甘蓝等。

2019年5月17日，权威杂志《科学》，发表哈佛大学科学家激活抑癌基因PTEN的文章，最难成药的靶点之一，PTEN，可以通过抑制一个叫做WWP1的E3连接酶 而被激活。

这项新研究，有来自美国哈佛医学院、波士顿儿童医院、西奈山伊坎医学院、南卡罗来纳大学、中国台湾中央研究院、国立台湾大学、浙江大学医学院、意大利都灵大学、澳大利亚莫纳什大学，印度海德拉巴语调研究实验室，研究人员通力合作，证实利用在西兰花中发现的这种成分，靶向这个称为WWP1的基因，抑制易患癌症的实验室动物中的肿瘤生长。

长久以来，总有传言说，西兰花有抗癌功效，原来它含有让肿瘤抑制基因再激活的成份。这种参与者，是一种酶，天然化合物。

重新激活强效抑癌基因PTEN，为何会想到西兰花？

肿瘤细胞表现出较低水平的PTEN，引发思考：如果将癌症环境中的PTEN活性，恢复到正常水平，是否能够激活这个基因的肿瘤抑制活性？

为了找到答案，科学家团队，鉴定出调节PTEN功能和激活的分子和化合物。在易患癌症的小鼠和人类细胞中，进行了一系列实验后，发现一种称为WWP1的基因，其实已知它在癌症产生中发挥作用：产生一种酶来抑制PTEN的肿瘤抑制活性。

如何让抑制PTEN的这个酶失活？通过分析这种酶的物理形状，他们认识到一种小分子，正式命名为：吲哚-3-甲醇（indole-3-carbinol, I3C），即一种在西兰花和其他十字花科蔬菜中发现的成分，可能是抑制WWP1致癌作用的关键。

有这想法，立即在实验室动物身上试验，I3C测试，果然让WWP1失活，从而解除WWP1对PTEN的抑制。

不提炼，直接吃西兰花，PTEN失活的癌症患者能否明显获益？经测算，必须每天吃将近6磅的球芽甘蓝，并且吃未经烹煮的球芽甘蓝，才能获得潜在的抗癌益处。

原来WWP1可以在著名致癌基因MYC的指令下，把PTEN的K27泛素化，这个泛素化虽然没有令PTEN被降解、但抑制了PTEN的二聚和在细胞膜的融合而令其失去活性，从而失去了对PI3K-AKT通路的抑制能力、导致肿瘤发生。

更不可思议的是虽然PTEN不可一世，是最难成药靶点之一，但WWP1很容易通过小分子抑制。十字科类蔬菜如菜花、西兰花中常见的简单化合物3-吲哚苄醇（I3C），可以高强度与WWP1结合（450 nM），在细胞实验中抑制PTEN的K27泛素化，但对其它赖氨酸泛素化无影响，并增加PTEN的细胞膜蓄积。

每周三次给药20mpk的I3C抑制高MYC小鼠的前列腺癌增长、抑制PTEN泛素化和PI3K通路活性。这个剂量的血药浓度（387 nM）与Kd相当，说明可能不是通过脱靶活性起效。

PTEN难成药不仅因为是个磷酸酶、还因为本身是抑癌基因因此需要活化，这对小分子药物来说非常困难，这通常是基因疗法才能做到的事情。有些受体因为演化压力很容易激活、尤其是检测威胁信号的受体，但小分子激活酶活性很难、一个与代谢有关的AMPK激活剂曾是一个热门项目。

PTEN在很多常见肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、肝癌部分失活，但如果完全失活肿瘤也无法增长。所以多数肿瘤都有PTEN，这令这个围魏救赵的间接激活策略更加可行。

WWP1也在很多肿瘤过度表达，虽然对维持PI3K-AKT这条关键通路功能很重要，但敲除WWP1的小鼠，除了个头较小外没有严重功能障碍。

PTEN过度表达动物也没有严重生理缺陷，除了抵御肿瘤增长外还似乎延长小鼠寿命，所以抑制WWP1耐受性应该不错。

I3C是个非常简单的化合物，这样小的化合物就活性这么高，说明WWP1这个E3成药性很好。如果能得到WWP1与I3C复合物的晶体结构，那么更高活性抑制剂可以快速找到，吲哚很容易衍生化，找到活性更高化合物，也不应该是太难的事情。

WWP1本身也可算致癌基因，但PTEN才是江湖上，人尽皆知的老牌抑癌基因，其功能，业界了解更清楚，间接调控难成药基因，在KRAS上也有类似思路：通过抑制法尼基转移酶间接抑制KRAS。

最重要抑癌基因的激活剂，竟然存在于人们常吃的蔬菜中，人与自然的和谐关系，可见一斑。I3C在演化过程中，帮助人类生存，不大可能是通过抑制肿瘤，更可能是对代谢功能的改善。

菜花预防肿瘤，民间传闻已久，中国中药处方理论中也有记载，但一直没有什么科学根据，今次令这个说法增加一定可靠性，但仍不能完全证实这个说法。

食物确实可以改变肿瘤患者预后，今年ASCO的一个前瞻性研究，证明低脂肪饮食令乳腺癌患者死亡率降低21%，但是，要搞清哪个组分，通过什么机理起效，仍然不明。

使用CRISPR基因编辑技术，或者化合物I3C，对WWP1进行遗传或药物灭活，能够恢复PTEN的功能，并进一步释放它的肿瘤抑制活性。这项研究结果，为长期寻求用于癌症治疗的肿瘤抑制基因再激活，提供了案例，铺平了道路。