华哥一直认为并坚信，免疫疗法和基因疗法叠加，才是人类攻克癌症的最终方向。癌症，是一种异常细胞失控病，根源在于细胞核里的染色体上的基因发生了突变，转录出了错误蛋白形成异常细胞，没能启动自我纠错或自杀凋亡程序，而人体免疫系统又不能识别和扑杀，造成异常细胞无限复制而产生肿瘤。免疫检查点抑制剂，PD1单抗上市以来，恢复部分肿瘤患者的部分特异免疫力，重新识别和扑杀肿瘤细胞，免疫系统的记忆能力，让其一旦起效，疗效持久，所以，千方百计提高PD1的有效率，就是很现实的追求。 各种化学药物增敏剂试过之后，医学界把目光持续投向溶瘤病毒。希望病毒能增敏PD1单抗，甚至把PD1单抗从无效变有效，从耐药变成不耐药。 自然界野生的病毒，具有细胞核浸染性，能将自己的ＤＮＡ基因，注入宿主的细胞核里，进而与宿主的ＤＮＡ相结合，裂变中将宿主细胞搞崩溃，而病毒自身却完成了复制，更多新产生的病毒，又可以去浸染新的宿主。 病毒能浸染细胞核，应该可以搞崩溃癌细胞，产生溶瘤的效果。世界上最早出现溶瘤病毒的报道，是一名子宫颈癌患者，感染狂犬病病毒后，肿瘤随之消退。 溶瘤病毒的设想是：在自然界找一些致病能力较弱的病毒，进行基因改造，制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷，从而选择性地感染肿瘤细胞，大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。同时它激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。 几十年来，主要找到的病毒有：新城疫病毒、单纯疱疹病毒-1、呼肠孤病毒、溶瘤腺病毒等，因其嗜肿瘤特性而被用来改造成溶瘤病毒。 既要能攻击肿瘤，又不能去感染太多正常细胞，还能引发人体的免疫系统对肿瘤作出反应，又不能让免疫系统对病毒作出太大反应，是个高难技术活。对软组织肉瘤来讲，腺病毒因毒性不强，成为了关注的重点。 溶瘤病毒治疗肿瘤，关键技术指标应该有： １、肿瘤的靶向性， ２、病毒对人体的安全性， ３、触发和增强人体对肿瘤的免疫反应， ４、溶解肿瘤能力， ５、降低病毒引起的的人体免疫反应， ６、病毒的利用效率等。 溶瘤病毒对小的肿瘤转移灶很有效，但对原发较大的肿瘤则效果较差，因为其限制了病毒的有效扩散，应用于临床的溶瘤病毒治疗也仅作为肿瘤常规治疗方法如手术、放疗、化疗之外的辅助治疗。 近年来，免疫疗法PD1与溶瘤病毒相结合，很多临床正在展开，今介绍其中比较突出的成果： 溶瘤病毒ONCOS-102联合PD1的K药，治疗黑色素瘤，疗效强劲。生物技术公司Targovax
ASA，专注于开发溶瘤病毒，治疗难治性实体瘤的临床试验。开发了溶瘤病毒ONCOS-102（Ad5/3-D24-GM-CSF），联合默沙东的PD1单抗的K药，试治难治性晚期黑色素瘤，临床研究的疗效数据非常喜人。 黑色素瘤对PD1单抗，响应率很高，但仍然有部分患者接受PD1单抗治疗无效，或先有效又耐药病情进展了，既不能手术，又有转移的晚期，如脑转移、肺转移、骨转移等等，统称为难治性晚期黑色素瘤患者。 这个患者群体医生很头疼吧？特别具有挑战性，几乎没有其他治疗方案。 在研究的第一部分中，9例患者在第一周内，接受了3次肿瘤内ONCOS-102注射，随后接受了K药治疗。 研究的主要终点和次要终点是评估ONCOS-102与K药联合治疗的安全性、免疫激活和临床缓解。 主要的科学目的是验证一个假设，即ONCOS-102能够免疫激活PD-1耐药患者，从而对PD-1
抗体再治疗产生反应。 该研究第一部分（Part 1）的安全性数据表明：接受两药联合治疗的9例患者中，有3例临床缓解：1例完全缓解CR，2例部分缓解PR，总缓解率ORR为33%。 别看患者数量很少，这结果与其他探索性免疫治疗试验报告相比，非常显眼，因为这是一群难治性患者群体。 更重要的是，这验证了假设：溶瘤病毒ONCOS-102，能够免疫激活耐药肿瘤，从而对PD1单抗的再治疗，产生响应。也就是说，溶瘤病毒对PD1具有非凡的增敏作用。 仔细观察该试验细节：到第三周，在开始注射PD1的K药之前，在所有9例患者中，均观察到促炎性细胞因子，白介素6、TNFα和/或IFNγ的系统性增加，显示出对瘤内ONCOS-102注射，产生了强效的全身性免疫激活。 9例患者中有8例CD8+T细胞浸润增加，9例患者活化CD8+T细胞（GrzB+）相对水平均增加。此外，在4例患者的血液循环中发现了T细胞识别的特定肿瘤抗原（MAGE-A1和/或NY-ESO-1）。 这些数据表明，最初的先天性免疫激活成功转化为全身性抗肿瘤免疫反应。 ONCOS-102结构及作用机制 ONCOS-102是一种腺病毒，当然经基因修饰过，能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制，已被证明能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。其作用机制分为三步： （1）激活免疫系统：溶瘤病毒直接注射入肿瘤内，感染癌细胞释放癌症特异性抗原； （2）训练T细胞：抗原提呈细胞（APC）在淋巴结提呈特异性抗原，产生肿瘤特异性T细胞； （3）攻击癌症：肿瘤特异性T细胞在体内循环，识别病变部位杀死癌细胞。 在I期临床研究中，ONCOS-102能够同时诱导局部和全身先天性和适应性免疫激活，这与临床受益相关。 该研究的第二部分（Part 2）目前正在招募患者，将研究和评估更密集治疗方案（12次瘤内ONCOS-102注射）的安全性和有效性。 目前，ONCOS-102正被开发用于黑色素瘤、间皮瘤及其他难治性肿瘤的治疗。 对PD1不响应的实体瘤，或者经PD1治疗N年后又耐药的实体瘤，经瘤体内注射这种腺病毒后，重新对PD1响应，出现不低比例的临床缓解，显示了基因疗法联合免疫疗法的强大威力。 瘤体仅注射三次ONCOS-102后，再用PD1单抗，就在这个难治性黑色素瘤群体中，观察到了临床缓解和完全缓解。 如果扩大试验范围，3次瘤内注射提升到12次注射，能否让患者更多受益？患者能否耐受？更多瘤种能否适用？这是研究的第二部分，引发全世界肿瘤界的持续关注。 |
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