 作者：许柯 3月16日，与癌共舞论坛有幸邀请到了福建省肿瘤医院的何志勇教授为我们进行了名为《肺癌免疫治疗耐药的临床解决策略》的直播课程，何志勇教授深入浅出地讲解了免疫治疗过程中耐药问题的解决方案，并佐以真实案例来详述具体的操作，课程内容知识点颇多，非常值得深入学习，下面我将为大家整理出本次课程的精彩内容以供大家再次学习。 专家介绍  何志勇 教授 福建省肿瘤医院 主任医师 副教授 硕导
直播回顾 一、肺癌免疫治疗概况 众所周知，我们自身的免疫系统存在众多的免疫细胞（如T细胞、NK细胞等），它们可以帮助我们的身体抵御外界入侵或者修复内部损伤，当然这也包括了清除和杀灭肿瘤细胞。 但狡猾的肿瘤细胞自然是不能躺平了任由免疫细胞处置，它会通过不断的进化来与免疫细胞进行抗衡，而这一过程就被称之为免疫监视理论。 免疫监视可以分为三个阶段，第一阶段是我们体内的正常细胞因为某些原因变异为可以无限增殖、转移的癌细胞，在这些变异细胞刚刚出现时我们的免疫细胞可以完全将其压制住，我们一般通过体检是无法发现这种状态的； 第二阶段又被称为平衡阶段，这一时期的癌细胞通过进化开始逐渐适应免疫系统的监视，开始能与免疫细胞进行抗衡，彼此制约，此时处于肿瘤的原位阶段； 到了第三阶段，癌细胞开始逃脱免疫系统的监视，让免疫细胞被限制，癌细胞开始变得不可控制，也就逐渐形成了临床上可以观察到的肿块并伴随有如肺癌的咳嗽等临床症状。  免疫监视理论中的三个阶段 想要控制或清除肿瘤细胞就必须要让免疫系统可以重新控制肿瘤细胞，免疫检查点抑制剂就此问世，为晚期非小细胞肺癌的治疗带来了翻天覆地的变化。 免疫检查点抑制剂的原理：癌细胞通过进化会在自己的细胞表面生成一种PD-L1蛋白，这种蛋白可以与免疫细胞T细胞上的PD-1蛋白相结合，二者结合后会导致T细胞的数量减少，对肿瘤的杀灭能力降低。而免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂）就是切断PD-L1与PD-1的结合，使T细胞重新识别到肿瘤细胞从而履行自己的职责杀灭肿瘤细胞。  免疫检查点路径示意图 但凡事都要有个度，如果免疫调控过强就会使T细胞攻击正常细胞，从而造成免疫相关的不良反应出现。这就要求免疫调控要恰到好处，只会攻击肿瘤细胞而不会对健康细胞带来伤害，这就是免疫正常化的概念。 免疫正常化有三个主要原则：
但是，光会正确使用免疫检查点抑制剂也并不一定能够取得良好的肿瘤治疗效果。这是因为使用PD-1/PD-L1抑制剂获得有效的治疗有两个前提，第一是肿瘤细胞的免疫逃逸需依赖于PDL1-PD1的信号通路，也就是说肿瘤逃脱免疫追杀的方式是利用PD-L1与PD-1相结合；第二个前提是肿瘤细胞周围要具备足够数量的T细胞，就是说必须要有足够的“警力”才能抓捕到肿瘤这个狡猾的“犯人”。 然而即使你幸运的满足了上述的条件，通过免疫抑制剂取得了一定的治疗收益，但终有一座大山会阻挡你前进的步伐，这就是免疫治疗的耐药。 二、耐药的原因 耐药问题是肿瘤治疗过程的必然结果，其原因非常复杂，但主要可以分为三个：一是肿瘤细胞自身原因，二是患者个体的原因，三是微生物或外界药物等原因。 根据耐药的表现我们可以将其分为两大类型，一是刚接受治疗就出现耐药的情况叫做原发性耐药；另一种是在取得治疗效果的一段时间后出现的耐药被称为是获得性耐药。 但不论是哪种类型的耐药，患者都将面临无药可用的窘境，因此破解免疫治疗的耐药难题是药厂、科研人员以及所有患者共同的期待。  免疫治疗耐药类型 三、如何解决耐药问题 目前应对免疫治疗的耐药想从生成机制上来破解难度还是非常大的，因此目前只能通过一些临床上的方案来解决。目前临床上应对免疫耐药的策略如下： 1. 多生物标志物联合筛选免疫检查点抑制剂获益人群
2. 对使用免疫治疗的患者进行动态耐药监测
3. 联合治疗以期协同获得更佳的药物抗肿瘤疗效
4. 不断开发肿瘤免疫治疗新靶点、新药物
在上述的策略中，想要解决耐药问题有如下几种方案： 方案一：联合治疗 通过免疫治疗与化疗、溶瘤病毒、癌症疫苗、放疗抗血管生成药物等其他疗法一是可以增强肿瘤识别能力，加强免疫治疗的效果或延缓免疫治疗耐药的时间。 联合其他疗法还能激活肿瘤的免疫系统，让免疫疗法更好地杀灭肿瘤。目前在激活免疫系统方案中取得一定进展的研究有自体肿瘤细胞疫苗用于晚期实体瘤的 Pilot 研究，该研究将患者体内的循环肿瘤细胞采集后进行体外培养，再回输给患者体内从而激活患者的免疫系统。 从研究结果来看该方案联合免疫治疗用于实体瘤患者具有确认的抗肿瘤应答，患者不良反应发生率也很低，是一种有前景的联合治疗方式。   Pilot研究方法及研究结果 除了自体肿瘤细胞疫苗外，溶瘤病毒也是一种颇具潜力的治疗方式。就如同病毒性感冒时我们机体的免疫系统会得到活化使感冒自愈，溶瘤病毒也是向人体内注入灭活的病毒来激活免疫系统，使其来杀灭肿瘤。目前，溶瘤病毒T-VEC在与PD--1单抗的联合中取得了一定的成果。  溶瘤病毒T-VEC与帕博丽珠单抗联合的研究方案及结果 此外，何志勇主任团队也在开展相关研究，运用重组人5型腺病毒与替雷利珠单抗和含铂双药化疗进行联合，有意愿的可以咨询何志勇教授详细了解该研究。  想要调节免疫系统还可以使用到节拍化疗，隔天口服一次长春瑞滨（诺维本）胶囊，可以刺激机体免疫系统向正向进行调节，从而让免疫治疗获得更好、更长久的治疗效果。同样，该研究何志勇主任团队也正在开展中。  也就是说，如果患者身体状况良好，免疫不良反应发生率较低，当免疫治疗出现耐药后可以使用原方案联合节拍化疗、抗血管抑制剂、溶瘤病毒等其他疗法继续进行治疗。这里有一个真实案例可供大家参考。 患者王某在19年4月确诊为晚期肺癌，之后使用了长春瑞滨节拍化疗+PD-1抑制剂进行治疗，治疗过程中肿瘤开始缩小，在治疗一段时间后肿瘤又开始缓慢增长。之后转用抗血管抑制剂安罗替尼+原PD-1抑制剂进行治疗，肿瘤持续缓解。  患者王某的病例信息及各时期影像资料 方案二：TIL疗法 TIL疗法是将肿瘤附近的T淋巴细胞分离出来，在体外进行培育赋予其更强的肿瘤杀灭能力后再回输至肿瘤细胞附近，从而让T细胞更好地发挥杀灭肿瘤的效果。 根据目前研究，大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%。 方案三：PD-1耐药后更换PD-L1完全缓解起效迅速 目前该方案成功案例很少，不建议使用，但可以考虑在PD-1耐药后换用其他PD-1产品并联合其他治疗方式的方案来破除耐药。 方案四：诱导化疗后再使用免疫抑制剂 让患者先进行诱导化疗，让原本不具备免疫治疗资格的患者重新获得免疫治疗的可能，也是一种应对免疫耐药的方案。 何志勇教授团队开展的诱导化疗后再使用PD-1的相关研究 方案五：获得耐药机制，个性化处置 由于不同患者免疫耐药的原因不一而足，如果能通过技术手段检测到患者免疫微环境，详细了解到患者的具体耐药原因，可以对此进行个性化的处理，有可能让患者恢复免疫治疗。 四、总结 目前联合方案是解决免疫耐药问题的基础办法，包括联合化疗、溶瘤病毒、自体肿瘤细胞疫苗等都是可行的方案。此外，还是希望能从耐药机制上来破解耐药的发生，比如使用全新的细胞疗法如CAR-T等，或者是研制一种全新的免疫治疗药物。 总的来说相比之前，患者在免疫耐药发生后有很多手段可以解决，生存时间也在不断提高，希望大家能有更多的信心来应对免疫耐药的发生。 星标关注，精彩内容不错过！ 与癌共舞 |
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