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治疗癌症的有力武器，大名鼎鼎的肿瘤免疫疗法PD-1抑制剂，在人类对抗癌症的战争中，看到了胜利的曙光。PD-1抑制剂怎么用？哪些患者更适合使用PD-1?看完这篇，您会有一个全面了解！ PD-1抑制剂是什么？ 我们所说的“Keytruda（pembrolizumab）”、“Opdivo(nivolumab) ”等PD-1药物，其实是“抗PD-1药物”，是通过抑制癌症患者体内“PD-1”的产生从而缓解癌细胞扩散的药物。 PD-1全名是程序性死亡分子1，英文名叫programmeddeath-1(PD-1)。PD-L1是PD-1的配体，PD-1与PD-L1结合后可提供抑制性信号，诱导T细胞凋亡，抑制T细胞的活化和增殖。 所以PD-1会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。如果“阻击”PD-1，那么T细胞受到的束缚会被解除，可以保证T细胞可以全力对抗癌细胞。 当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时，肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤，图片节选自Nature Video 当细胞毒T细胞上的PD-1分子与抗体结合时，免疫细胞能够识别肿瘤细胞，从而对其进行杀伤，图片节选自Nature Video 已上市的5种PD-1/PD-L1抑制剂 目前，一共有五种PD-1/PD-L1抑制剂类药物先后上市，适应证也覆盖了黑色素瘤、肺癌、头颈部癌、肾细胞癌、泌尿道上皮癌、非霍奇金淋巴瘤等多个病种。（如下图） （点击见清晰大图） 现在，问题来了！ 这5种药品本质上非常相似，疗效和副作用基本没有太大的差异——5个不同的公司，生产的5款性能类似的同类产品而已。使用的时候，到底怎么选？选择最便宜的即可？还是全家人一起投骰子决定？ 哪类患者更适合使用PD-1? 除了以上批准的适应症外，PD-1/PD-L1抗体在海外已有诸多临床试验结果展现了初步的、鼓舞人心的疗效，包括肝癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、三阴乳腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等多种实体瘤。 已经正式上市的癌种，PD-1都有明确的适应症；尚未上市的癌种，应该在常规治疗失败后，慎重选择。具体情况，建议全国患者通过远程会诊的方式，与PD-1抑制剂已上市国家的主诊医生进行详细咨询。 PD-1抑制剂的有效率高吗？ 目前，对于绝大多数上文提及的肿瘤，在未经挑选的晚期病人中，单独使用PD-1抑制剂，有效率大约在10%-30%。许多患者，对免疫治疗药物根本不起作用；还有其他患者，疗效只持续一会，接着失效。 注：经典型霍奇金淋巴瘤是一个例外，单独使用，有效率高达80%以上。 显而易见，PD-1有效率相比于靶向药低很多。那为何以PD-1为代表的免疫治疗会引发全世界的医生、患者们的集体狂欢呢？原因有三： 1持久性 对PD-1抑制剂有效的病人，疗效维持时间较长，部分病友甚至维持了5-10年。让恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种肿瘤的生存时间明显延长，5年生存率翻倍。不少医生甚至认为那些疗效超过5年的幸运患者已经可“被临床治愈”，这是肿瘤学史上从未有过的。 2广谱性 虽然整体有效率偏低，但PD-1抑制剂对绝大多数肿瘤都可以尝试使用。 3低毒性 PD-1抑制剂的毒副作用相比于传统放化疗要小得多，3-4级严重不良反应的发生率降低一半甚至更多。 PD-1抑制剂的副作用大吗？ PD-1抑制剂总体的副作用是远小于化疗的。 最常见的副作用是“流感”样的表现：发热、乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述症状大约出现在1/3的病人中，对症处理后，可逐步缓解。 然而，并不是说PD-1抑制剂就毫无风险。大约5%-10%的患者，会出现严重的免疫相关的炎症反应：免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分病友会出现垂体炎和甲状腺减退症。 上述免疫性炎症，如果发现不及时，处理不到位，偶尔发生致命的事故。因此，选择PD-1抑制剂治疗时，最好在有经验的临床医生的指导和监督下完成。 PD-1抑制剂疗效评价的方法 对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效的平均时间大约是2-4个月。因此，我们鼓励患者平均每6周（1.5个月）左右全面复查影像学。 影像学上如果肿瘤出现了缩小，那自然是好事。 如果第一次复查，肿瘤不大不小，或者还略有增大，我们鼓励患者继续用药（因为6周的时候，PD-1抑制剂普遍还来不及起效），等第二次复查再看。 如果第二次复查，肿瘤继续增大，那么对于大多数经济条件一般的病友，或许需要甚至考虑是否停药，还是继续坚持（少数病友需要用药几个月甚至半年、一年，药物才起效）。 PD-1抑制剂疗效预测的指标 目前有不少可以预测PD-1抑制剂疗效的指标，相对比较靠谱（也不是十全十美）的有如下三个： （1）PD-L1表达水平。用病理切片，做免疫组化，看病理组织中PD-L1的表达率。注意，不是用基因检测法，而是免疫组化；不是测PD-1，而是测PD-L1。肺腺癌、恶性黑色素瘤、膀胱癌、头颈部肿瘤等建议测这个指标。PD-L1表达率越高，有效率越高。 （2）MSI/dMMR：拿病理切片，用基因检测法测MSI；或者用免疫组化法，测dMMR。消化道肿瘤患者，建议测这个指标。MSI/dMMR阳性的消化道肿瘤病人，适合PD-1抑制剂治疗。 （3）肿瘤突变负荷TMB：拿病理切片（实在不行，也可以拿外周血代替），做肿瘤突变基因检测，单位长度的DNA上所含有的肿瘤突变越多，有效率越高。 PD-1抑制剂联合治疗 在绝大多数肿瘤中，PD-1抑制剂单独使用的有效率约在10%-30%；为了进一步提高有效率，联合治疗是大趋势。目前，主流的联合方式有如下几种： （1）联合另一个免疫治疗药物：目前PD-1抑制剂联合CTLA-4抗体已经证实批准用于恶性黑色素瘤，在其他肿瘤中也有初步的数据；此外，IDO抑制剂、TIM-3抑制剂等新型的免疫治疗新药，正在研发中。 （2）联合化疗：PD-1抗体联合化疗，已经被批准用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗；用于胃癌、肠癌、三阴性乳腺癌等也有不错的初步数据。 （3）联合放疗：PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌等几种肿瘤中，已有不错的数据，不过要当心放射性肺炎等副作用。 （4）联合靶向药：PD-1抑制剂联合抗血管生成药物（贝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不错的初步数据；但联合EGFR抑制剂，需要当心，可能发生严重的副作用。 （5）PD-1抑制剂联合肿瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫细胞治疗：有初步的探索，目前尚未成熟。 PD-1抑制剂使用的时长? 第一种情况是，每隔6-8周做一次全面的影像学评价，如果连续两次影像学提示肿瘤增大，那么很可能药物无效，考虑停药。 第二种情况是，病人反应出奇地好，肿瘤大部分退缩甚至小部分幸运儿肿瘤完全消失了，这部分病人，到底什么时候停药，目前尚无定论。 国外临床试验中，PD-1抑制剂如果有效，最长的可以用满两年。但是，考虑到经济因素和毒副作用等，PD-1抑制剂起效以后，再巩固一段时间，可以酌情考虑减量或者停药。 如何克服PD-1抑制剂耐药? PD-1有效的病人，长时期使用，或停药一段时间后，疾病会出现反弹。一般停药空窗期内出现的疾病复发，再次使用PD-1抑制剂，70%以上的病人会再度有效。 而PD-1抑制剂一直没停的病人，突然再次出现疾病进展、复发转移，一般提示为PD-1抑制剂耐药。 耐药了怎么办？再次活检，分析原因，对症下药。如果条件允许，我们鼓励所有耐药的患者积极再次活检，明确原因。万一耐药的原因被分析清楚，而且恰好有针对性的新药呢?肯定是再好不过了! |
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