【原】快进来瞧瞧别人是如何把性别差异和生信分析结合起来的！

Molecular differences in Alzheimer's disease between male and female patients determined by integrative network analysis
综合网络分析确定男性和女性阿尔茨海默病的分子差异

一.研究背景

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，是老年人痴呆的最常见原因。性别差异对于AD患病率、临床表现、病程和预后方面的认识仍不够充分。

二.分析流程

三.结果解读

1.鉴定DEGs

作者从GEO数据库下载了AD相关的原始mRNA表达谱（GSE84422 ）。

图1A：男性（蓝色）和女性（橙色）样本中基因表达值的分布。

图1B：作者检查了17个皮质区域的DEGs。

• 粉色格子代表下端的DEG在对应某个皮质区域中差异表达。可以看到不同区域之间的DEGs差异很大。且GRM2在多个皮质区域中均显著差异表达。

图1.鉴定DEGs

2.基因共表达网络分析

AD涉及多种相互作用的信号传导通路。作者进行了DEGs共表达网络分析，以检查17个不同大脑区域中男性和女性之间共表达基因相互作用的差异。

图2A：从左到右：男性和女性共表达网络以及重叠网络。

图2B：对三个网络分别作了KEGG通路富集分析，并列出了主要的通路。

图2.基因共表达网络分析  作者发现“胰岛素信号传导通路（男性显著富集的通路）”中的GSK-3β（糖原合酶激酶）与NFT（neurofibrillary tangle，神经原纤维缠结）的形成相关。所以作者作了K‐M分析，以确定是否可以根据GSK3β表达水平来区分AD患者不同的临床特征。

• 图3A-D：依次基于“神经炎性斑块平均密度”、"神经原纤维缠结break score"、"大脑多区域神经炎性斑块负荷等级（cerad rating）的总和"、"大脑多区域神经原纤维缠结密度的总和"作K-M分析。结果均显示男性样本具有更好的OS。

图3.K-M生存分析

将样本中男性和女性的17个皮质区域构建了34个共表达网络，并使用Jaccard相似系数作了评估。

jaccard相似系数：就是两个dat sets的交集除以两个datasets的并集。所以Jaccard系数取值在0-1；用于比较有限样本集之间的相似性和差异性。

图4A：男性和女性17个皮质区域构建的共表达网络的edges和两者的Jaccard相似系数。

• 17个皮质区域的Jaccard相对系数在“0.13-0.29”的相对较小范围内变化。表明男性、女性皮质区域具有特异性的分子机制，但也有一些相似之处。

作者接着对17个皮质区域两两使用Jaccard相似系数作了评估（图4B：男性；图4C：女性）。

• 结果发现：男性（0.07-0.31）的17个皮质区域的Jaccard相似系数范围比女性（0.20-0.37）的大。

图4.用Jaccard相似系数评估17个皮质区域

3.与AD病理相关的性别特异的模块之间的crosstalk

图5A：男性（有15个模块：M1-M15）和女性特异的模块（有8个模块:F1-F8）之间用Jaccard相似系数评估。

图5B：男性最大的模块M1。

图5C：女性最大的模块F1。

图5.性别特异模块之间的crosstalk

4.在AD进展中表现出性别差异的网络

图6A：计算男性和女性17个皮质区域的动态score。

• 动态score算法如下：

  

  其中“overlapNUM”代表所有样本中取交集的共表达基因对；“normalNum”代表正常样本的共表达基因对。

• 结果发现男性的动态score范围低于女性（0.91‐0.99 vs 0.76‐0.94），表明男性在AD进展过程中分子的变化更大。

图6B-C：AD患者中17个大脑区域的共表达基因网络（B：男性；C：女性）。

图6D-E：男性、女性对应的KEGG通路富集分析。

图6.动态score与功能注释

小结

   作者从GSE84422中获得了跨越17个皮质区域的基因表达数据集，然后结合基因共表达网络分析方法，研究了17个皮质区域中AD性别差异的分子基础。本文先是鉴定了DEGs；然后构建基因共表达网络；接着分析与AD病理相关的按性别划分的模块之间的crosstalk；最后通过动态score确定AD进展中的性别差异，为AD中的性别差异提供了新颖的见解。