AML through the prism of molecular genetics 一、研究背景 AML是一种恶性克隆性血液系统疾病,主要表现为感染、出血、贫血以及髓外器官浸润,病情进展迅速,自然病程仅有数周至数月。目前,我们可以获取单个白血病患者的遗传信息,但并不能利用它们进行可靠的病情分析和预后预测。 二、分析流程三、结果解读1、新发现的AML突变景观图1.成人的AML遗传图谱图2.52例NPM1突变患者的共发突变模式表1.髓系恶性肿瘤的gene panel图3.成人与儿童AML相关基因突变率的比较2、突变与AML疾病进程作者提出利用变异等位基因频率(VAF)构建AML疾病进程的系统进化树可以估计AML样本的亚克隆结构,如ASXL1、DNMT3A、TET2等表观遗传修饰基因通常发现在进化树的“树干”(VAF约为40%-50%)这说明它们发生在疾病早期;而突变基因和相关信号通路一般在后期发现,意味着AML的突变发生是逐步积累的。 作者在图4中给出了早前就已经发现的诊断与复发之间的克隆进化过程图,该研究的作者确定了患者核型变化的五种模式:稳定型、进化型、退化型、混合进化与退化型、不相关型,其中最常见的是进化型,也就是具有不良核型的患者是更为常见的。 图4.AML的疾病进程示意图3、AML的遗传倾向作者引用了·Walker等人2019年的研究,他们对1183例AML患者和2369例正常对照组进行了GWAS(全基因组关联研究)检测,发现了三个SNPs与AML风险有关,并对350例患者和1500例对照组进行了验证。(结果如表2所示) 此外,作者提到家族性MDS/AML在家族中相当一部分种系遗传特征尚未研究清楚,尽管DDX41变异会导致高危MDS/AML,CEBPA的c端突变会导致MDS/AML外显率降低等现象在此前已经被研究证实。但在2017年,WHO在髓系肿瘤分类中将MDS/AML作为一个独立类别纳入分类,这是提高对家族性AML患者诊断和管理的重要一步 表2.GWAS检测结果4、AML的临床治疗研究在图5中,作者用一个棱镜式的图表清楚的介绍了WHO对AML的认知和分类的进程,从2001年WHO首次对血液恶性肿瘤进行分类到2008年首次将NPM1和CEBPA突变纳入了AML分类临时条目,开始了分子遗传学角度的AML研究,再到2016年更新了CEBPAdm突变和RUNX1突变条目 同时AML遗传学上的进展也在ELN(欧洲白血病网络)上有所反应,作者给出了ELN在2017年给出的ALM风险分级列表(表3) 图5.WHO对AML的分类进程表3.2017年ELN对AML的风险分级5、AML研究的未来潜力 在本篇综述中作者从新的AML突变景观、突变与疾病进程的关系、遗传倾向、临床发展和未来研究潜力等多角度阐述了目前学界对AML在分子遗传学层面上的进展水平,同时结合多个近期发表的论文的研究方向,肯定了AML在未来5-10年的可观研究潜力。
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