Biologically Aggressive phenotype and Anti-cancer immunity counterbalance in Breast cancer with High Mutation Rate 高突变率乳腺癌的生物学侵袭性表型和抗癌免疫平衡 一、 研究背景体细胞突变的积累是致癌的原理。APOBEC3B作为一种突变酶,与乳腺癌中的突变载荷显著相关。最近的研究表明,肿瘤中的大量突变可能会产生丰富的新抗原,在TME中招募肿瘤浸润淋巴细胞从而攻击癌细胞。作者猜想在突变较少见的乳腺癌(BC)中,突变率高的肿瘤表现出侵袭性表型的同时吸引免疫细胞,从而导致与低突变率的BC类似的存活率。 二、 分析流程三、 结果解读1. 高突变与低突变肿瘤患者的生存率相似在这里,作者将高突变的乳腺癌样本定义为整个队列的前10%。补充表S1中展示了TCGA队列中常见的突变基因。
图1:TCGA多个癌症组群中的非沉默突变计数分布 作者假设,由于具有高突变率的BCs表现出侵袭性表型,因此与低突变的BCs相比,生存期会更差。然而,KM生存分析与预期相反:
图2:基于肿瘤突变率的KM生存分析绘图 2. 高突变比低突变的乳腺癌细胞更具侵袭性的临床特征虽然基于肿瘤突变率的生存分析没有显著差异,但作者推测,具有高突变率的BCs具有侵袭性的临床特征。
图3:高突变率的乳腺癌更具侵袭性的临床特征 3. 高突变率的乳腺癌中的突变源和新抗原载荷。根据前人的研究,作者假设:APOBEC3B、同源重组缺陷(HRD)和肿瘤内异质性是具有高突变率的BC中可能的突变源。
此外,已知具有大量突变的癌细胞会产生新抗原,因此作者研究了高突变率的BC的新抗原载荷,通过两种方法:SNV和indel计算,得:
图4:高突变率的乳腺癌中的突变源和新抗原载荷 4. GSEA显示,与细胞增殖和免疫活性有关的基因组在具有高突变率的乳腺癌中富集作者进一步假设,增强的免疫力可以减轻突变率高的BC带来的侵袭性,从而解释生存分析的发现。于是作者进行了GSEA来验证这一假设。综合来看,具有高突变率的BC表现出侵袭性表型,同时增强了免疫活性。
图5:训练集和验证集的GSEA 5. 具有高突变率的乳腺癌显示抗癌免疫细胞浸润显著增加,并具有较高的T细胞衰竭标志。鉴于在训练集中,突变率高的BC有更强的免疫原性,作者假设它们也会在肿瘤微环境(TME)中具有较高的细胞毒性淋巴细胞的浸润。作者使用CIBERSORT估计了TME中的免疫细胞组成。
图6:训练集和验证集的CIBERSORT 最后,作者推测T细胞衰竭标记将增加作为一个负反馈回路,在高突变率BC肿瘤中增强免疫原性。图7中,可以发现:PD-1、PD-L1,PD-L2,CTLA4,LAG3和IDO1在高突变率的BC中显著升高。在验证集中也有类似的结果。 这些结果表明,具有高突变率的BC的侵略性表型被更强的免疫原性所抵消,因此仅根据BC突变率的差异,临床结果没有差异。 图7:T细胞衰竭标记与突变率高低的关系 小结 研究中,作者使用TCGA-BRCA数据作为测试集,METABRIC数据作为验证集,发现即使高突变率组具有更具侵袭性的表型,高突变率的乳腺癌仍然表现出与低突变组类似的临床结果。APOBEC3B 和 HRD 与突变率高的BCs相关。此外,高突变率BCs似乎与新抗原载荷和抗癌免疫的增加有关。抗癌免疫活性的增加可能是平衡高突变率的BC的侵袭性的因素之一。 本研究存在局限性,TCGA的临床病理学以及生存数据的随访时间过短,作者因此使用随访时间更长的METABRIC队列验证结果。同时,研究仅基于手术切除的原发肿瘤的基因表达谱,因此突变计数在转移部位的作用尚不清楚。另外本研究没有体内/体外实验。 |
|