Elevated lymphocyte specific protein 1 expression is involved in the regulation of leukocyte migration and immuno suppressive microenvironment in glioblastoma 胶质母细胞瘤中LSP1的高表达与白细胞迁移和免疫抑制微环境的调节有关 一、 研究背景胶质母细胞瘤(GBM)是成人中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤,手术,放疗和化疗的效果都不理想。肿瘤微环境(TME)的免疫抑制和冷表型(相对较少的淋巴细胞浸润)已被确定为GBM进展和复发的关键因素。靶向基因间质的成分,并降低这些因子引起的免疫抑制作用有望为患者创造新的治疗机会。 二、 分析流程三、 结果解读1. LSP1是胶质母细胞瘤的独立危险因素白细胞迁移在全身免疫细胞的分布中起到关键作用。作者在补充材料表1和2中总结了白细胞迁移相关基因的列表,并分析了这些基因与临床病理特征之间的相关性。发现大多数白细胞迁移相关的基因与胶质瘤的纯度显著相关。
作者将上述基因在低级别神经胶质瘤(LGG)和GBM中的表达模式进行比较。使用CGGA和TCGA数据库的RNA测序数据进行分析。发现LSP1是白细胞迁移相关基因中唯一的基因,在胶质瘤中不仅表达升高,还与不良预后有关。
图1:LSP1作为白细胞迁移相关基因,在神经胶质瘤中表达升高,且与不良预后有关 由于在不同等级中,神经胶质瘤的分子性质有显著的异质性。作者根据2016 WHO等级系统对LSP1的表达进行分析。
图2:根据WHO等级,GBM亚型和IDH1突变状态分析LSP1的表达 2. GBM的IDH1野生型和间充质亚型中的LSP1高表达已知IDH1突变是低级神经胶质瘤(LGG)和多形性胶质母细胞瘤(GBM)的较好预后的稳定指标。突变型的神经胶质瘤可能会导致与野生型不同的特性,因此,作者比较了IDH1突变和野生型之间的LSP1表达。这些发现表明LSP1在GBM中表达升高,尤其是在IDH1野生型和间充质亚型肿瘤中,提示预后不良。
3. LSP1可作为预测GBM的放射治疗和化学治疗反应的分子。先前的研究表明,在乳腺癌和霍奇金病等恶性肿瘤中,LSP1的表达与促进化疗和放疗的耐药过程有关。作者进行多变量COX回归和KM生存分析,验证LSP1是否可以作为预测GBM患者对放疗和化疗反应的标志物。
根据治疗策略(是否接受放疗)和LSP1表达(高/低),作者将CGGA和TCGA中的样品分为四组。
MGMT启动子甲基化是TMZ化疗治疗的GBM患者的预测指标。其未甲基化水平越高,TMZ耐药。根据MGMT启动子甲基化状态和LSP1的表达,将TCGA样本分为三组(高甲基化水平的高/低表达LSP1组,未甲基化组)
图3:LSP1可以作为预测GBM中放疗和化疗反应的分子 4. 功能基因分析显示,LSP1与免疫事件相关接下来,作者重点研究LSP1在GBM中的功能。在补充表7中展示了与LSP1表达正相关的基因列表。根据该基因列表进行GO,GSVA和GSEA分析。
这些发现表明,LSP1可能在调节GBM的免疫生物学过程中起重要作用。 图4:功能富集分析显示LSP1与免疫事件相关 5. LSP1高表达伴随GBM的巨噬细胞,中性粒粒细胞和Treg细胞浸润增加胶质瘤的TME包含非癌细胞(免疫细胞和基质细胞),他们可能通过与TME中的胶质瘤细胞发生广泛的串扰来促进肿瘤进展并介导耐药性。
先前的研究显示,巨噬细胞和中性粒粒细胞提示神经胶质细胞瘤患者预后不良。作者对29个临床样本的LSP1,IBA1(巨噬细胞标志物)和嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(嗜中性粒细胞标志物)进行了IHC染色。
在补充材料5中,作者研究了神经胶质细胞瘤细胞和非肿瘤细胞中LSP1的表达水平。结果表明,LSP1主要与GBM中的非肿瘤细胞群体有关。基于此观察,作者研究了THP1诱导的M0巨噬细胞中LSP1对GBM迁移能力的影响。
图5:LSP1的高表达有助于GBM中的免疫抑制微环境 6. 免疫抑制基因和LSP1的表达上调是GBM的主要特征基于上述结果,作者研究了GBM中LSP1表达与免疫抑制基因之间的相关性。
这些数据进一步支持LSP1在GBM的TME中免疫应答调节起到关键的作用。 图6:免疫抑制基因和LSP1的表达上调是GBM的主要特征 小结 作者使用TCGA,CGGA和临床样本的数据,揭示了与LGG相比,GBM中LSP1的表达量更高,且LSP1的高表达与患者的不良预后有关。同时LSP1还可以作为GBM患者对放疗和化疗反应的预测因子。作者还展示了LSP1在GBM局部免疫反应调控中未被定义的作用,与免疫抑制细胞群呈正相关,还增强了巨噬细胞中免疫抑制相关基因的表达。总的来说,该研究表明LSP1有助于GBM中的免疫抑制微环境,并可作为其潜在的治疗靶点。 |
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