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预测及决定寿命的重要指标及因素

 风湿中心 2020-12-26

不同的物种有不同的寿命,而寿命和端粒有着看似紧密的联系。发表于《美国科学院院刊》(PNAS)的一项研究分析了跨种系DNA端粒的缩短速度、DNA端粒长度与寿命的相关性,以及对寿命的预测。这是否有助于人类开发新的方法来延长寿命呢?

表1 DNA端粒长度与种系的寿命长短不匹配

我们知道,对于人类而言,DNA端粒长短和寿命是相关的,特别是在细胞水平,它可以预测细胞的存活时间。DNA端粒长度在其他各种系之间又有什么样的关系呢?结果让人很意外。研究发现跨种系DNA端粒的长短和寿命没有什么相关性,反而有的种系的DNA端粒越长,它的寿命却越短,如表1所示。

表1最左边一列表示种系,第二列为出生时的DNA端粒长度。可以看到,小鼠出生时候的DNA端粒长度为50000个碱基,但是它的寿命最长只有4年,平均寿命为2年。人类出生时的DNA端粒长度是15000个碱基,不到小鼠的三分之一,但是平均寿命达到79岁,最长寿命记录是122岁。山羊出生时的DNA端粒有10400个碱基,最长寿命是20岁,平均寿命为16岁。海鸥的端粒有35000个碱基,最长寿命是25岁,平均寿命为21岁。美洲驯鹿有19800个碱基,平均寿命是15岁,最长21岁。秃鹫、老鹰有19800个碱基,最长寿命是41岁,平均37岁。海豚的寿命相对更长一些,最长寿命是51岁,平均17岁,出生时端粒有90700个碱基。大象的DNA端粒有36300个碱基,寿命最长是65岁,平均寿命为60岁。

图1

从整个跨种系来看,出生时的DNA端粒长短似乎和寿命没有相关性,或者没有统计学意义上的相关性。人类DNA端粒在这几大种系里是最短的,只有15000个碱基,寿命却最长可以达到122岁,平均79岁,并且平均寿命还在延长。再看DNA端粒每年的消耗速度(表1左起第三列)。小鼠的DNA端粒每年有7000个碱基被消耗掉,而人类每年的消耗量只有71个碱基。这带给我们一个什么启示呢?

图2 DNA端粒每年缩短状况准确预测种系的最长寿命及平均寿命

研究人员做了一个分析,他们按DNA端粒的长短排序,发现端粒长短跟种系的寿命无关,但是按DNA端粒消耗的速度排序,各种系的寿命就形成了一条回归曲线(图2E、2G),说明种系寿命与DNA端粒消耗速度存在相关性。其中,人类寿命在这几个种系里最长,对应的DNA端粒消耗速度最慢,平均每年消耗71个碱基。火烈鸟每年消耗110个碱基,寿命可达到40年。秃鹫每年消耗210个,海豚是每年770个。

海豚刚出生时的DNA端粒最长,共有90000多个碱基,但它的寿命并不是最长的,因为它每年的DNA端粒消耗速度较快。图2F和图2H分别表示最长寿命、平均寿命和预期寿命的关系。从中可以看到它们之间存在非常好的线性关系。也就是说,DNA端粒每年的消耗速度可以用来准确地预测不同种系的寿命,包括最长寿命和平均寿命。

表2

接下来我们看寿命与剩余碱基的对应关系。以人类为例(表2倒数第一行),人类刚开始有15000个碱基,每年消耗71个碱基,记录的最长寿命是122岁,平均寿命是79岁。如果活到最长寿命122岁,DNA端粒会从15000个碱基缩短到6300个碱基(剩余42%),也就是一生中消耗了8000多个碱基。如果只活到平均年龄79岁,则剩余9400个碱基(剩余62.6%)。按照这种对应关系,如果DNA端粒剩余50%的碱基,我们能活到106岁。如果剩余75%的碱基,对应就是52岁。所以,人类的DNA端粒最终长度确实是跟寿命相关的,但它减慢的速度决定了种系之间的差距。这是不是提醒我们,如果降低DNA端粒的缩短速度,就可以实现长寿呢?

图3

图4

另外,研究人员还发现,体积越大的物种端粒缩短越慢,对应最长寿命和平均寿命也越长,比如说人、大象和海豚(图3)。还有一个有意思的发现是心率和DNA端粒的消耗呈正相关,也就是心率越快,DNA端粒消耗也就越快,比如说小鼠每分钟心跳700次,它的DNA端粒消耗也更快(图4)。

研究发现

  • 种系间的DNA端粒每年损耗的速度是决定其平均寿命及最长寿命的主要因素,与出生时的端粒长短无关;

  • 体积越大的种系,寿命越长;

  • 心率越慢的种系,寿命越长;

  • 人类的DNA端粒仅1.5 kb长度,但端粒消耗速度为70 bp/年;

  • 人类最大寿命122岁,对应残余端粒46%;平均寿命79岁,对应残余端粒62%;50%残余端粒对应106岁。

之前我们介绍过(详见:决定后代及当今寿命的因素-父母、兄弟姐妹、夫妻),父亲和母亲的DNA端粒共同决定了后代DNA端粒的长短,但是随着父亲年龄增大,精子里的DNA端粒不断延长,每年可以延长60~70个碱基,相应地,年长的父亲生下来的小孩,寿命也相对较长。但这一优势可能会被年长的母亲所抵消,因为母亲随着年龄增长卵子DNA端粒是在缩短的。

所以,遗传因素在决定DNA端粒长度方面有很重要的作用。人类的DNA端粒长度平均是15000个碱基,这是在出生时就已具备的先天优势,同时随着后天的过度消耗,碱基数会越来越少(寿命缩短)。比如说不良的生活习惯,包括抽烟、油腻饮食、吃垃圾食品、摄入能量过高等。再加上恶劣的生活环境,比如说空气污染、水质差、有毒有害的涂料和放射性物质等。这些因素会导致人们精神和机体上的疾病,比如类风湿关节炎等慢性病、抑郁症、焦虑,这些都可以导致机体微炎症,加速消耗DNA端粒。正常情况下,人体DNA端粒的消耗速度是每年70个碱基,不良生活习惯下可能每年消耗80~90个碱基,实际上就是在缩短寿命。反之,如果你有良好的生活习惯,不抽烟、不酗酒、地中海饮食、每天都锻炼身体、心情愉快,同时避免接触恶劣的生活环境。那么就可以减缓DNA端粒的消耗,最多可能延长5~8年的寿命。

心率和端粒消耗呈正相关,心率越快,端粒消耗得也越快。对人类而言,通过锻炼后,静息心率可以从每分钟80次降到每分钟40~50次,这是不是意味着有希望减少DNA端粒的消耗从而延长寿命呢?这有待于进一步的研究。

人类最长的存活记录是122岁,但DNA端粒还残余46%,这提示我们未来的研究方向是不是可以想办法让机体细胞耐受超短DNA端粒?或者发明药物来减缓DNA端粒消耗的速度,甚至是恢复DNA端粒的长度,如此是不是可以保护这些细胞,延长我们的寿命?如果按照DNA端粒消耗到0来推算,人类最长能活到211岁,当然这是很难实现的。

研究启示

  • 作为同种系人类,遗传因素决定了出生时的端粒长度,1.2-1.7 kb,标志着可消耗的碱基数,但先天的优势可在后天过度消耗中失去:

    • 比如不良生活习惯、恶劣的环境、精神及机体的亚健康;

  • 反之,可以减缓端粒的消耗速度;

  • 心率与端粒的消耗速度呈正相关,通过锻炼降低心率,有希望延长平均寿命;

  • 人类最长寿命者为122岁,端粒残余46%,未来研究方向或为:让人类细胞可耐受超短端粒状态,或发明减缓端粒消耗的药物。如果按端粒损耗到0推算,人类的寿命应该为211岁。

DNA端粒的长短是遗传因素决定的,但是它消耗的速度,也就是生命消耗的速度,是掌握在我们自己手里的。因此,养成良好的生活习惯、保持良好的心情以及爱护生活环境,可以减缓DNA端粒的消耗,从而实现健康长寿。

参考文献:Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2019;116:15122-15127

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