从“海弗利克极限”到端粒长度：人到底能活多久？

如果没有任何疾病困扰，人的理论寿命到底有多长？对于这个问题，从古到今谁也说不清楚，直到现在还有很多人坚持“宿命论”的观点：寿命就是宿命，它的长短是天定的，但因人而异。他们认为，任何试图延寿的努力都是徒劳的！

我不完全同意这种接近于“不可知论”的观点，我认为对于不同生物的“群体”而言，其寿命的长短可以说是经由遗传决定的，而某种生物“个体”寿命的长短，则主要取决于环境的影响，如营养水平、感染程度等。古人云：“人活七十古来稀”，但有人却因遵循健康的生活方式而能长命百岁。

那么，有人可能会追问，遗传与环境究竟对寿命有什么影响？既然优良环境让人长寿，恶劣环境使人短命，那么撇开环境影响的好坏不论，人类的期望寿命究竟有多长呢？

什么是“海弗利克极限”？

早在1961年，美国宾夕法尼亚州费城维斯塔研究所的解剖学家伦纳德 · 海弗利克就发现，正常细胞分裂的次数都是有一定限度的，而且不同物种的细胞分裂次数不同，此即“海弗利克极限”（Hyflick limit）。这大概可以用来诠释寿命的“遗传决定论”吧！

例如，小鼠一般存活3年，其海弗利克极限为15次。鸡可以存活12年，其海弗利克极限是25次。加拉帕斯龟能活175岁，其海弗利克极限是110次。人体细胞的海弗利克极限是40-60次，平均为50次左右，但没人据此估算过人到底能活多少岁。

这大概是因为人体不同细胞的寿命不一样，比如神经细胞正常情况下很少更新，而红血球的寿命仅有4个月。不过，2003年《柳叶刀》（Lancet）发表的一篇文章证实，60岁以上的老人血液细胞的端粒长度与寿命成正比。

法国生物学家巴丰曾指出，哺乳动物的寿命约为生长期的5-7倍（巴丰寿命系数），人的生长期为20-25年，所以人的预期寿命应该是100-175岁。

海弗利克极限与端粒缩短有关吗？

早在1970年，俄罗斯理论生物学家阿列克谢 · 奥罗夫尼科夫就认识到染色体不能完成末端复制的现象。1975-1977年间，美国耶鲁大学博士后伊丽莎白 · 布莱克伯恩和约瑟夫 · 戈尔一道，首次发现了染色体末端的特殊结构——端粒（telomere），即下图中所示亮点。

绝大多数原核生物没有染色体，也就不存在任何端粒样结构。在真核生物中，端粒有长有短，脊椎动物的端粒是由TTAGGG组成的重复序列。酵母端粒的长度只有300个碱基，而人类的端粒长度大约有2500个碱基。人体细胞每分裂一次，端粒就会缩短50-100个碱基。当它缩短到一定程度，大约相当于细胞分裂50-60次左右，细胞就停止分裂而发生凋亡。

因此，海弗利克极限似乎能与端粒不断缩短的现象很好地对应起来，从而在分子水平上验证了“海弗利克极限”的存在。布莱克伯恩和戈尔联袂获得的端粒研究结果于1978年正式发表。为此，伊丽莎白 · 布莱克伯恩与卡罗尔 · 格雷德尔、杰克 · 索斯特克因发现端粒及端粒酶（telomerase）共同分享了2009年度诺贝尔生理学或医学奖。

以DNA复制特性解释端粒缩短现象

为了解释细胞每分裂一次端粒就缩短一些的原因，必须了解DNA的复制特点。以下图示的是DNA复制叉的模式结构：

DNA分子是双螺旋结构，即一个DNA分子是由两条多脱氧核苷酸链组成的，其中一条链的第一个脱氧核苷酸的糖基5位上有一个磷酸基，最后一个脱氧核苷酸的糖基3位上有一个羟基，被称为5’→3’链（模板链），另一条反向平行互补链就被相应地称为3’→5’链。

在DNA复制时，由DNA聚合酶催化，3’→5’链的互补链（先导链，红色5’→3’链）可以连续合成，而5’→3’链的互补链（滞后链，红色3’→5’链）只能断续合成，先形成“冈崎片段”，然后由DNA连接酶把冈崎片段连接起来。

每个冈崎片段的合成都需要一段RNA引物进行引导，最后由DNA聚合酶去掉引物并填补空缺。但是，第一个冈崎片段的引物去掉后，DNA聚合酶却无法填补其留下的空缺，因为它只能沿着5’→3’方向合成，故每复制一次，DNA链就会稍微缩短一些。

为何肿瘤细胞端粒缩短后端粒酶活性高？

以上有关端粒缩短与冈崎片段有关的解释似乎完美无缺，但却无法解释每轮复制DNA只少20个碱基，而实际上每次细胞分裂端粒就缩短50-100个碱基。同时，该理论也不能解释端粒酶存在的理由，因为端粒酶正是用来延长端粒的。

不过，正常体细胞中端粒酶活性低或无的事实倒是支持上述结论。问题是，端粒酶在肿瘤细胞中活性很高，而许多肿瘤的端粒极短，这是为什么？看起来这里似乎存在着某种相关性，即端粒越短，端粒酶的活性就越高，其作用也许是用以尽量维持端粒的长度与染色体的稳定性。

由此可以推测，在生物进化过程中，很可能形成了如下的防止细胞癌变的端粒-端粒酶调控机制：正常细胞端粒酶缩短的速度较慢，尚不足以激活端粒酶，因此端粒只会缩短，不能延长。相反，癌细胞的端粒缩短速度极快，因而可以激活端粒酶，这样端粒就可以不断延长，于是癌细胞便可以长生不老。

因此，在细胞癌变过程中，最先出现的情况应该是端粒缩短，当缩短到某种极端程度以后，就有可能通过一种未知的方式激活端粒酶，用来修补太短的端粒，最终使端粒得以不断延长，于是永生化的癌细胞也就随即诞生了。

端粒缩短是炎症诱导的氧化损伤所为

为什么细胞在癌变之初端粒缩短的速度如此之快呢？这是因为此时体内清除活性氧自由基的速度赶不上它们产生的速度，一个原因是慢性炎症导致活性氧生成过多，另一个原因是DNA修复基因（如肿瘤抑制基因p53、BRCA1等）突变。我们研究发现，凡是促进线粒体增殖的因素（如节食），都可以提高细胞的抗氧化能力，也就可以避免活性氧造成的DNA损伤，并延缓端粒缩短的速度。

那么，除了节食之外，现在还有没有其他可以保护端粒的健康生活方式呢？2013年美国旧金山加州大学在35位早期前列腺癌男性患者中所做的一项研究表明，10名奉行健康生活方式者的端粒比其余25名不改变生活方式者长10%左右。这些所谓的“健康生活方式”包括以下内容：

1、素食：多吃水果、蔬菜、杂粮，少吃油腻及精加工食物。

2、运动：每天步行30分钟，每周散步6天。

3、减压：瑜伽式拉伸、深呼吸、服用镇静药物。

4、聚会：每周1次。

我们研究发现，凡是能激活内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）的方法（如热量限制）或药物（如硝普钠、青蒿素、精氨酸、过氧化氢）都可以延缓小鼠端粒缩短的速度，也能延长酵母的时序寿命。

人工端粒延长技术的未来

早在1998年，外源端粒酶高表达就被证明可以延长细胞的寿命，它已成为使细胞永生化的常规技术之一。通过人工手段增加端粒的长度至少还有以下3种方法：药物、代谢抑制（冬眠）、基因治疗。虽然基因治疗短期内不大可能应用于人体，但在器官修复的组织工程中仍有广阔的应用前景。

从长远来看，以端粒酶为靶点的基因治疗可能在沃纳综合征等遗传病的矫正上有一定的应用前景。沃纳综合征的病因就是DNA修复系统缺陷，从而导致端粒异常缩短和机体过早衰老。如果在成纤维细胞中导入端粒酶基因，虽不能完全治愈本病，但有助于增加端粒长度，避免患者因血管功能障碍死于心血管疾病。

由此可见，癌症与长寿并不矛盾，前者是端粒长度增加，而长寿是端粒缩短速度降低。最健康的生活方式是设法减少炎症诱导的活性氧水平，同时增加生理性（不是病理性）一氧化氮含量，那么人人都可以健康长寿！

最后还要强调的是，并不是长端粒导致长寿，或短端粒导致短命，端粒只是显示细胞氧化应激水平及老化程度的“指示器”或“生物钟”。换句话说，从长端粒可以预期长寿，或从短端粒预期短命。