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2020年，尽管新冠肺炎全球肆虐，但是FDA、NMPA等监管机构批准新药的节奏并未因此放缓。与此同时，也有一些重磅临床研究结果公布，为一些疾病治疗手段的进步带来了希望的曙光。至此年末岁首，我们再回顾一下2020年具有里程碑意义的临床研究。 NO.1 多纳非尼单药一线治疗晚期肝细胞癌III期ZGDH3研究药物机制：BRAF/VEGFR/PDGFR多激酶抑制剂，氘代药物1月1日，泽璟制药宣布多纳非尼一线治疗晚期肝细胞癌的III期ZGDH3研究达到了预设的主要终点，中位总生存期（mOS）显著优于索拉非尼对照治疗组，达到统计学和临床意义的显著延长，并且在3级及以上不良事件发生率、药物相关停药或减量等方面显示出更优的安全性。肝细胞癌临床一线治疗的标准药物是索拉非尼，自其获批上市的10多年来，一直没有药物能够单药一线“头对头”打败索拉非尼。O药、K药等也都是作为肝癌的二线疗法被加速批准，但是在上市后的确证性研究中均未达到预设终点，以失败告终。Tecentriq+Avastin的联合方案打破了肝细胞癌10多年来一线治疗的僵局，在一线治疗不可手术切除晚期肝细胞癌的III期研究中显示出了优于索拉非尼的疗效数据。多纳非尼是晚期肝细胞癌治疗领域十二年来全球范围内第一个在单药头对头比较的大型III期临床试验中，生存获益和安全性均优于索拉非尼的抗肿瘤新药。该药在国内的上市申请于2020年5月获得CDE受理，有望在2021下半年获批。根据中国癌症登记中心的统计，2018年中国肝癌新发病例数达40万例，占全球肝癌新发病例数的48%。肝细胞癌是肝癌的主要亚型，大约占到所有肝癌患者的90%，2018年新发病例数达到36万例。NO.2 avelumab一线维持治疗尿路上皮癌III期JAVELIN Bladder 100研究化疗是晚期膀胱癌患者当前的一线标准治疗方案，初始应答率很高，但是实现完全缓解的概率较低，大多数患者会在接受治疗的9个月内出现疾病进展。如果膀胱癌发生转移，5年生存率只有5%。因此，化疗后延缓疾病复发，延长患者总生存期是晚期膀胱癌患者临床治疗的迫切需求。1月6日，辉瑞/默克雪兰诺宣布III期JAVELIN Bladder 100研究在预定的中期分析中到达了改善OS的主要终点。JAVELIN Bladder 100研究入组了700例初治的接受诱导化疗后疾病未进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，随机分组分别给予avelumab和最佳支持治疗（BSC）作为一线维持治疗，或只给予BSC。结果发现，avelumab+BSC治疗组患者的生存期显著长于仅接受BSC的患者，而且这种统计学显著性差异在所有患者和PD-L1阳性亚组患者中均有体现。avelumab的安全性结果与之前研究一致，详细数据在今年的ASCO会议上公布。结果显示，随机接受avelumab+BSC（n=350）或BSC（n=350）的患者，在中位随访时间分别为19.6个月和19.2个月时。所有随机化人群中，与BSC 相比，Avelumab + BSC显著改善患者OS（HR=0.69；P＜0.001）；两组的中位OS分别为21.4和14.3个月。PD-L1阳性亚组中，Avelumab + BSC也显著延长了OS（HR=0.56；P＜0.001）,两组的中位OS分别为未达到和17.1个月。在次要终点方面，基于盲化独立中心评审，在所有随机化人群中，avelumab + BSC vs BSC 的中位PFS分别为3.7和2.0个月（HR 0.62，95％CI：0.52~0.75）；在PD-L1阳性亚组中，两组中位PFS分别为5.7和2.1个月（HR0.56，95％CI：0.43~0.73）。膀胱癌是全球第10大常见肿瘤，2018年全球新确诊大约50万例膀胱癌患者，而美国的膀胱癌患者数量占到全球的大约90%，因此膀胱癌也是PD-1/PD-L1药物争夺较为激烈的领域。T药、O药、I药、K药最早都是陆续作为膀胱癌二线疗法获批，但是在一线疗法的角逐上，或临床失利，或前景不明。avelumab则成为首个成功改善晚期尿路上皮癌患者总生存期的一线免疫疗法。NO.3 SAR442168治疗复发型多发性硬化II期研究2月6日，赛诺菲宣布其BTK抑制剂SAR442168治疗复发型MS的一项II期临床研究（NCT03889639）到达主要终点。该IIb期剂量范围研究采用随机、双盲、安慰剂对照、交叉用药设计，其中一组患者（n=60）接受4种不同剂量SAR442168，治疗12周之后换用安慰剂，治疗4周。另一组则在接受SAR442168治疗之前先接受了安慰剂治疗。另外一组患者（n=60）先接受4周安慰剂治疗，之后换用SAR442168，以提供剂量效应曲线和模拟安慰剂暴露。第12周的钆增强T1加权影像检测结果显示，SAR442168在减少患者脑部病灶数量方面呈现剂量依赖性，SAR442168的安全性与之前公布的数据一致，详细数据将在不久后召开的医学会议上公布。该II期研究获得剂量效应曲线将为SAR442168的III期研究提供剂量依据。赛诺菲计划在III期研究中评估SAR442168对MS复发频率、残疾进展、中枢神经损害方面的疗效，针对复发和进展型MS的相关临床试验都将在年中启动。MS是一种人体免疫系统异常攻击中枢神经系统引起的慢性疾病，在欧洲和美国属于高发病种，大约影响120万人。尽管MS的治疗手段有了极大提高，但是大约1/4的复发型MS患者的残疾程度会随着时间进展而日益严重，最终进展为几乎没有治疗选择的进展型多发性硬化症（PMS）。BTK是B细胞类恶性肿瘤新药开发的热门靶点，已上市和在研BTK抑制剂的适应症也几乎都集中在MCL、CLL/SLL等B细胞血液肿瘤，开发用于治疗MS属于新的尝试，此前只有默克evobrutinib一家完成治疗MS的概念性验证，进入到III期研究。SAR442168是口服高选择性BTK抑制剂治疗多发性硬化症（MS）的第2项概念性验证研究结果，同时由于其具有较强的血脑屏障穿透能力，I期研究在脑脊液中也检测到较高的SAR442168药物水平，有望成为首个改善复发MS患者脑损伤的疗法。NO.4 Gefapixant治疗慢性咳嗽III期COUGH-1/COUGH-2研究慢性咳嗽（咳嗽时间持续8周以上）在全球成人中的发病率大约10%，但是目前尚未有任何新药获批治疗慢性咳嗽，治疗需求远未得到满足，而且全球范围内拟开发用于治疗慢性咳嗽的项目屈指可数。3月17日，默沙东宣布了P2X3受体拮抗剂gefapixant治疗难治性或病因不明慢性咳嗽的两项关键III期COUGH-1和COUGH-2研究的一线结果。两项研究均采用国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，分别入组732例和1317例咳嗽时间1年以上的难治或病因不明的慢性咳嗽患者。两项研究均随机分为3组，包括Gefapixant 45mg、15mg和安慰剂组，研究的主要疗效终点分别是第12周和第24周时24小时内平均每小时咳嗽次数。COUGH-1研究第12周结果和COUGH-2研究第24周结果显示，Gefapixant 45 mg每日2次相比安慰剂能够显著降低每小时的咳嗽次数，但是两项研究中Gefapixant 15 mg每日2次均未能到达减少咳嗽次数的主要疗效终点。Gefapixant的疗效和安全性与II期研究的结果一致。气道、肺部受到损伤或感染后会发生感觉神经元超敏，引起持续而频繁的咳嗽。P2X3受体的过度激活被认为与感觉神经元的超敏有关。Gefapixant作为P2X3受体拮抗剂具有明确的减少咳嗽次数的效果，完成了概念性验证，尽管在II期临床中也出现了较高比例的味觉障碍，但是仍有较大希望凭借III期数据成为first in class的慢性咳嗽新药。Gefapixant是首个公布III期数据的P2X3受体拮抗剂，也将为其他P2X3受体拮抗剂类新药的开发增强了信心。NO.5 Tiragolumab一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌II期CITYSCAPE研究TIGIT在多种免疫细胞中表达，包括CD8+T细胞，CD4+T细胞和NK 细胞，是一种CD226共刺激受体的特异性负调节子。肿瘤细胞表面高表达的CD155是TIGIT的高亲和力配体，一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合，就会使T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用受到抑制。因此，对TIGIT和PD-1/PD-L1双重阻断在理论上能更大程度上解除免疫细胞的抑制状态，让免疫系统发挥更强的杀伤作用。5月14日，罗氏在ASCO2020大会上以口头报告形式公布了TIGIT 单抗tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq一线治疗PD-L1阳性NSCLC患者的II 期CITYSCAPE研究详细数据。CITYSCAPE研究入组了135例EGFR-、ALK-、PD-L1阳性的NSCLC患者，按1:1随机分组，分别给予tiragolumab（600mg, q3w）+Tecentriq(1200mg，q3w) vs 安慰剂（600mg, q3w）+Tecentriq（1200mg，q3w） 。随访10.9个月的结果显示，在ITT人群中，与安慰剂+Tecentriq治疗组相比，tiragolumab+Tecentriq治疗组ORR显著改善（37% vs 21%）；在PD-L1高表达（TPS≥50%）人群中，tiragolumab+Tecentriq治疗组（n=29）ORR相比安慰剂+Tecentriq（n=29）显著提高（66% vs 24%）；但是在PD-L1低表达（TPS 1%~49%）人群中，tiragolumab+Tecentriq治疗组（n=38）ORR相比安慰剂+Tecentriq（n=39）并未得到改善（16% vs 18%）。PFS方面，在PD-L1高表达人群中，tiragolumab + Tecentriq治疗组相比安慰剂+Tecentriq的生存获益有显著提升（未成熟 vs 4.11个月）。CITYSCAPE研究为TIGIG单抗的开发提供了概念性验证数据，同时也是在肺癌一线治疗中取得的首个有效性数据，无疑也是为其他玩家的TIGIG药物开发进一步指示了方向。NO.6 ABBV-3373治疗类风湿关节炎IIa期M16-560研究 公司：艾伯维 药物机制：TNF-α抗体偶联药物 ABBV-3373是阿达木单抗与新型糖皮质激素受体调节剂（GRM）组成的ADC，可以把有效载荷的糖皮质激素直接递送至表达有膜结合TNF的活化免疫细胞，进而调节TNF介导的炎症信号通路。ABBV-3373这种设计思路可以精准地靶向调控活化的免疫细胞，显著减轻糖皮质激素相关的全身性副作用，拟开发用于治疗类风湿关节炎和其他免疫介导的疾病。 6月10日，AbbVie宣布了抗体偶联药物ABBV-3373治疗中重度类风湿关节炎成人患者IIa期概念性验证研究的积极数据。这项代号为M16-560的IIa期、多中心、随机、双盲、阳性药对照研究共入组48例对甲氨蝶呤响应不足的中重度RA患者，主要评估ABBV-3373相比对照药Humira（阿达木单抗）的安全性、耐受性、药动学和疗效。患者按2:1随机分组，分别给予每2周1次的ABBV-3373 100mg（n=31）或阿达木单抗 80mg（n=17），连续给药12周。 研究的主要终点是第12周时以C反应蛋白计算的28关节疾病活动指数(disease activity score 28 C-reactive protein，DAS28CRP)评分较基线的变化，并且预先指定了两组统计学比较。一个是比较ABBV-3373与阿达木单抗历史数据的平均结果，另一个是比较ABBV-3373与结合了历史数据和本次研究数据的阿达木单抗。第一组比较结果显示，ABBV-3373组第12周DAS28CRP评分较基线变化为-2.65，预先确定的阿达木单抗历史数据的平均改变值为-2.13，两组之间有显著差异（P=0.022）。第二组采用贝叶斯分析方法的比较结果显示，有90%的可能性证明ABBV-3373相比阿达木单抗在第12周可以带来更显著的DAS28CRP评分改善。 ADC药物在近两年极其火爆，无论是临床数据和新药获批，还是交易并购，频频上演大新闻，点燃了大家对ADC的热情。但是ADC作为一个治疗策略，其潜在应用并不局限在肿瘤领域，ABBV-3373在类风湿关节炎上取得首个概念性验证数据也让大家认识到了ADC药物在治疗其他疾病方面的潜力，这或许会让ADC的管线更加丰富和多元化，同时推动其他疾病治疗手段的进步。 NO.7 阿贝西利辅助治疗早期HR+/HER2-乳腺癌 III期monarchE研究CDK4/6 抑制剂能将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。CDK4/6抑制剂可以有效克服或延迟内分泌抵抗的出现，为患者争取更长的生存时间，其出现改变了HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗结局。6月16日，礼来宣布III期monarchE研究的预定中期分析获得阳性结果，阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗（ET）相比单独使用标准辅助内分泌治疗可显著改善早期HR+/HER2-乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS），显著降低了疾病复发或死亡风险。monarchE研究是一项多中心、随机、开放标签、III期试验，纳入了5637例高风险的淋巴结阳性、HR+/HER2-早期乳腺癌患者，按1:1的比例随机分组，给予阿贝西利（150 mg，bid）+标准辅助内分泌治疗或只给予准辅助内分泌治疗。阿贝西利给药最多2年或者满足停药标准，但所有患者均接受至少5年的标准内分泌治疗。研究的主要终点是IDFS，次要终点包括无复发生存期，总生存期，安全性，药动学和健康结局。9月份的2020 ESMO会议上，monarchE研究的中期分析详细数据对外公布，显示阿贝西利相比单独使用标准辅助ET显著降低复发风险达25%（HR：0.747；95% CI：0.598-0.932；p = 0.0096）。CDK4/6抑制剂是热门新药开发方向之一。辉瑞哌柏西利凭借first in class的先发优势占据了全球CDK4/6药物市场90%以上的市场份额。不过当前几款已经上市的CDK4/6抑制剂，无论是作为二线疗法还是一线疗法，均只是覆盖晚期HR+/HER2-乳腺癌患者。因此早期HR+/HER2-乳腺癌患者这个人群是CDK4/6后来者可以攫取更大市场份额的切入点。阿贝西利是全球第3款上市的CDK4/6抑制剂，但却是唯一一个在临床中证实可以显著降低高风险早期HR+/HER2-乳腺癌患者复发风险的CDK4/6抑制剂，虽不一定颠覆哌柏西利的龙头地位，但必定是会撼动当前的CDK4/6药物市场格局。NO.8 纳武利尤单抗+伊匹木单抗一线治疗胸膜间皮瘤的III期CheckMate-743研究 公司：百时美施贵宝 药物机制：PD-1+CTLA-4 恶性胸膜间皮瘤是一种沿着肺部外侧生长的罕见且具有高度侵袭性的恶性肿瘤，其发病与石棉暴露高度相关。大多数患者因诊断延误，在确诊时疾病已经进展或已发生转移，已有疗法的临床治疗效果不佳，预后一般较差，既往未经治疗的晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤患者的中位生存期不足一年，五年生存率约10%。 8月8日，百时美施贵宝宣布一项代号为CheckMate-743的III期临床研究证实，纳武利尤单抗注射液联合伊匹木单抗能够显著改善既往未经治疗的、不可切除的恶性胸膜间皮瘤患者的总生存期（OS）。最短随访22个月时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗降低患者死亡风险26%，患者的中位OS为18.1个月，而化疗组为14.1个月（HR: 0.74，96.6% CI: 0.60, 0.91; p=0.002）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组患者的2年生存率为41%，而化疗组为27%。 组织学类型是恶性胸膜间皮瘤公认的预后因素，而非上皮型通常预后更差。在CheckMate-743研究中，使用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗的非上皮型和上皮型胸膜间皮瘤患者的生存期均有改善，在非上皮型患者亚组中观察到的获益更大。在双免疫联合治疗组中，上皮型和非上皮型患者的中位OS分别为18.7和18.1个月，而在化疗组中，对应患者的中位OS分别为16.5和8.8个月（上皮型亚组HR: 0.86，95% CI: 0.69, 1.08；非上皮型亚组HR:0.46，95% CI: 0.31, 0.68）。 CheckMate-743研究是首个且唯一一个证明一线免疫治疗能够改善恶性胸膜间皮瘤患者生存获益的研究。纳武利尤单抗+伊匹木单抗已经获批上市，打破了胸膜间皮瘤患者15年无新药的僵局。 NO.9 AMX0035治疗肌萎缩侧索硬化症II/III期CENTAUR研究 公司：Amylyx Pharmaceuticals 药物机制：AMX0035（苯丁酸+牛磺熊去氧胆酸） ALS是一种由于大脑和脊髓中运动神经元死亡引起的进行性和致命神经退行性疾病。ALS患者运动神经元的丢失导致肌肉功能恶化，不能活动和说话，呼吸麻痹，最终死亡。 12月9日，Amylyx Pharmaceuticals宣布CENTAUR和开放标签扩展（OLE）试验均显示出积极的结果。CENTAUR研究是一项针对137例ALS受试者的为期24周的安慰剂对照试验，评估了AMX0035的安全性和有效性。 CENTAUR试验的生存分析比较了最初随机分配至AMX0035组的患者与最初随机分配至安慰剂组的患者的生存期。在随访时间最长为35个月时，AMX0035组患者的中位总生存期为25个月，安慰剂组患者这一数值为18.5个月，AMX0035将患者死亡风险降低44%（HR，0.56；95% CI，0.34-0.92；P=0.023）。虽然77%的试验参与者在试验中或加入试验前使用了获批疗法riluzole和/或edaravone，但是数据分析表明AMX0035的生存获益与基线使用这两种药物无关。在AMX0035和安慰剂组中观察到相似的不良事件发生率 AMX0035是由两种已经获得FDA批准治疗其它疾病的药物苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成的复方配方。在神经退行性疾病中，神经细胞中线粒体和内质网经常会出现异常。线粒体是细胞的“能量中心“，而多种蛋白的生产和修饰在内质网进行，这两类细胞器的失常会导致蛋白折叠错误，能量代谢异常等问题，导致神经细胞的死亡。这两种药物通过改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，可以延缓神经细胞的死亡。 CENTAUR研究是首个显示出能够同时为ALS患者带来长期生存获益和功能改善的临床试验。 NO.10 ARV-471治疗乳腺癌I期研究 公司：Arvinas 药物机制：PROTAC降解剂 12月14日，Arvinas公司公布了其产品管线中又一款针对乳腺癌患者的PROTAC蛋白降解剂ARV-471的I期积极疗效数据。受此消息刺激，Arvinas公司股价当天以暴涨95%收盘，市值达到23.67亿美元。 ARV-471是靶向雌激素受体（ER）的口服蛋白降解剂。其I期“3+3”剂量递增研究入组了局部晚期或转移性ER +/HER2-乳腺癌成人患者。这些患者过往接受过5线（中位数）治疗，其中100％接受过CDK4/6抑制剂治疗，71％接受过氟维司群（ER受体拮抗剂）治疗，23％接受过在研的选择性雌激素受体抑制剂。治疗剂量是30~180mg（口服，每日1次）。研究主要终点是确定最大耐受剂量和II期研究的推荐剂量，次要终点包括安全性和耐受性、药动学、药效学和疗效。 由于接受过CDK4/6抑制剂治疗后复发的乳腺癌患者，大约66%是携带有不依赖于ER的耐药机制，这些重度治疗患者临床预后较差，中位PFS只有1.8个月，CBR低于20%。截至2020年11月11日共有21例患者完成至少一个周期ARV-471治疗，其中14例患者的疗效可评估，包括1例经确认的PR（以RECIST标准评估，肿瘤缩小51%），2例未经确认的PR，初步评估ORR达到21%；另有1例疾病稳定（SD），肿瘤缩小56%。 
ARV-471可以ER水平最高下调90%，平均下调62%，优于标准疗法氟维司群的40%~50%。安全性方面，ARV-471所有剂量水平在数据截止日时耐受性良好。治疗相关的常见不良事件主要是1-2级，包括恶心（24％），关节痛（19％），疲劳（19％）和食欲下降（14％），不过这些不良反应均未导致ARV-471停药或剂量减少。未见3/4级TRAE报道。 该I期研究是PROTAC蛋白降解技术应用于乳腺癌领域的首个概念性验证临床数据。
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