 高血压、高血糖和高血脂是心血管疾病的常见危险因素。那么对于心血管医生，当患者出现高尿酸血症时，需不需要处理呢？ 对于这一问题，12月19日在北京召开的2020心血管代谢峰会（CMS）暨第二届中国预防心脏病学大会（CCPC 2020）上，来自北京大学人民医院的刘靖教授以“高尿酸血症管理——心血管医生的视角”为题分享了自己的观点。 炎症和氧化应激可能是高尿酸血症患者导致高血压、其他代谢异常、心衰及慢性肾脏疾病（CKD）的重要原因，但并非全部，相关研究仍在不断探索。 刘靖教授指出，作为心血管医生必须了解，尿酸水平升高与心血管疾病患者的预后存在着密切关系。早在2000年，JAMA发表的一项美国队列研究中就指出，随着血尿酸水平的增高，无论是男性、女性还是整体人群的全因、心血管疾病及缺血性心脏病时间的发生率都呈线性增长的趋势。 图1：血尿酸水平每升高59.48 μmol/L，全因、心血管疾病及缺血性心脏病的发生率 而在今年，一项发表于European Journal of Internal Medicine上的爱尔兰研究，针对超2万名参与者进行了长达5年的随访并病根据随访后与基线时尿酸水平的差异，来分析尿酸水平与死亡之间的关联。从图2中可以看到，图的左侧为男性血尿酸水平与全因死亡之间的关系，右侧为女性血尿酸水平和死亡关系。 研究结果指出，当男性的血尿酸水平处在300~450 μmol/L之间时，患者的全因死亡风险最低；对于女性而言，当患者的尿酸水平达到400 μmol/L时，患者的死亡风险就已经开始增加。就二者的关系而言，男性呈现出U型曲线，而女性则显示为J型曲线。 图2：血尿酸水平与男、女性全因死亡风险的关系 此外，包括日本在内的许多国家和地区也有过相关的大样本队列研究，展示了尿酸与全因死亡风险、心血管死亡风险及冠心病发病率之间的关系。在今年Atherosclerosis上发表的一项汇总分析研究也显示，尿酸水平的升高与冠心病事件、卒中死亡直接相关。 而关于尿酸水平与高血压患者心血管风险的关系，一项今年发表在Hypertension上的最新研究，通过意大高血压学会组织的一项长达20年的长期随访（纳入研究是患者60%为高血压患者）得出，血尿酸水平升高与全因死亡之间存在着密切的关系，与心血管死亡之间也存在着密切的关系。 关于降尿酸药物对心血管的影响，早前就已有多项研究已经开始关注。研究显示，包括别嘌呤醇等传统的抑制尿酸合成药物，在青少年和儿童高血压人群中，显示出具有一定的降压效应。而后，包括非布司他等黄嘌呤氧化酶抑制剂，也被证实具有不同程度降低血压水平的效应。 那么，与别嘌呤醇相比，新型抑制尿酸合成的黄嘌呤氧化酶抑制剂安全性如何呢？为此，非布司他开展了大样本的RCT研究，来评估安全性问题。 图3：CARES试验结果 2018年在NEJM上发表的CARES试验，就是针对非布司他和别嘌醇来进行的头对头比较。从图3左上角的结果中可以看到，在整体复合事件方面两组之间并无显著差别；但对于心血管死亡的影响，从图的右上角可以看到，与别嘌呤醇相比，非布司他会显著增加患者心血管死亡发生率，同时全因死亡发生风险也会显著增加。 由此可见，对于不同降尿酸机制的药物，在使用过程中给患者带来的风险可能并不完全相同。正是基于这项研究，美国食品药品监督管理局（FDA）对非布司他在高风险心血管疾病患者中的应用，提出了黑框警告。 当然，作为心血管医生必须要知道，不少心血管药物可能会影响血尿酸水平。例如当使用小剂量阿司匹林作为常规抗栓策略来使用时，可能会使血尿酸水平轻微升高；但在大剂量使用阿司匹林时，则会产生尿酸下降的效应。此外，利尿剂作为常用的降压药之一，也具有升高血尿酸的倾向。 在众多的降压药物中，血管紧张素受体阻滞剂（ARB）尤其是氯沙坦，具有降低血尿酸的作用。 在调脂药物中，如阿托伐他汀等也显示出一定降尿酸作用；在贝特类药物中非诺贝特也能够降低尿酸。 新型降糖药物SGLT-2抑制剂，在使用过程中尿酸水平也会有所下降。 值得注意的是，部分心血管疾病及代谢异常也通常会合并有高尿酸血症，如高血压、肾脏疾病、脂代谢紊乱、过量饮酒、铅中毒等，均和高尿酸血症密切相关。 刘靖教授指出：“这是一个有争议的话题，确实不同学术机构、不同专家面对这一问题并未达成共识。” 就在近期，Cardiology Journal上发表了一项来自欧洲学者的关于高尿酸血症处理的专家共识，其中提出了一个高尿酸血症管理的阶梯方案。 图4：高尿酸血症阶梯管理方案 第一步：当血尿酸水平≥6 mg/dL（约360 mmol/L），或在高风险人群中≥5 mg/dL（300 mmol/L）时，应启动降尿酸综合管理。 第二步：检查可能诱发高尿酸血症风险的因素，如药物、疾病因素，对于影响因素要积极处理。 第三步：特别关注生活方式干预，包括长期治疗的依从性等。在这些基础上，如尿酸水平仍偏高，就到了第4步。 第四步：建议启动别嘌呤醇等治疗，鉴于非布司他的心血管安全性问题，在共识中不再建议将非布司他作为常规黄嘌呤氧化酶抑制剂来进行使用。 第五步：很多患者单靠别嘌醇，还不足以有效控制血尿酸水平。这时可以联用其它促尿酸排泄药物，如苯溴马隆或其他类型药物。 在我国，对于高尿酸血症，尤其是无症状高尿酸血症的处理，更多医生尤其是非风湿免疫专业的医生，会选择使用苯溴马隆等促排药物。但显然在一些特定情况下，促排药物可能会加重患者的痛风症状，甚至可能带来一些其他问题。 刘靖教授表示，随着尿酸与心血管风险相关研究不断积累，近期我们也已启动了关于高尿酸血症临床管理中国专家共识的撰写工作，希望在不久的将来能尽快发表相关内容。 随后，刘靖教授对讲课内容总结： 首先，高尿酸血症会增加心血管病风险是一个不争的事实。 其次，虽然降尿酸药物尤其是别嘌呤醇，有一定降血压效应，但不同心血管疾病治疗药物对尿酸的影响也不完全相同，因此在临床中处理合并高尿酸血症的心血管疾病患者时，需加以关注。 最后，对基于心血管风险启动的降尿酸治疗，尤其是针对无症状高尿酸血症的处理，阶梯式治疗策略应该是未来高尿酸血症管理的基本方向。 刘靖 教授 北京大学人民医院心内科主任医师，高血压专业负责人，研究生导师。现为欧洲心脏病学会（ESC) 高血压委员会、欧洲高血压学会（ESH）血压监测工作组及中华医学会心血管病分会（CSC）预防管理学组委员；中国高血压联盟（CHL）理事兼副秘书长；中国医师协会高血压专业委员会学科建设工作组副组长，代谢学组委员；中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常务委员；中国老年学与老年医学学会心血管病分会委员。 本文首发：医学界心血管频道 本文审核：北京大学人民医院心内科主任医师 刘靖教授 本文作者：叮当 |
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