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β-胡萝卜素（维生素A原）的抗氧化功能已经被广泛研究报道，然而近日韩国加图立大学Joo Y.Lee教授团队发现β-胡萝卜素可作为NLRP3抑制剂发挥抗炎活性，调节包括痛风在内的免疫炎症反应，该研究于2020年3月5日发表于Arthritis & Rheumatology杂志（IF=9.002）。 NLRP3炎症小体与多种炎症性疾病的发生发展相关，由NLRP3、ASC、caspase-1组成，激活后可释放IL-1β、IL-18等细胞因子，介导细胞焦亡。 NLRP3包括热蛋白结构域PYD，NACHT结构域，亮氨酸重复序列LRR,研究发现β-胡萝卜素可直接结合PYD抑制炎症小体活化。  （图片来源:Arthritis & Rheumatology） 分子对接及表面等离子共振分析结果 研究者通过虚拟筛选和分子对接从化合物库中确定β-胡萝卜素为潜在NLRP3抑制剂，在小鼠骨髓来源巨噬细胞BMDMs中考察其作用，结果表明β-胡萝卜素可抑制ATP,尼日利亚菌素，尿酸钠结晶MSU诱导的NLRP3炎症小体活化，减少活性caspase-1和IL-1β的产生。  （图片来源:Arthritis & Rheumatology） 炎症小体激活过程NLRP3发生寡聚化后会通过PYD招募ASC，那么β-胡萝卜素能否干扰NLRP3 PYD与ASC PYD的相互作用呢？作者分别利用MSU刺激的BMDMs细胞和表达NLRP3炎症小体组分的293T细胞进行实验，发现β-胡萝卜素可抑制NLRP3与ASC的结合，及ASC的寡聚化。  （图片来源:Arthritis & Rheumatology） 接下来探究了PYD结合位点突变对药物活性的影响，转染WT NLRP3的293T细胞荧光素酶的表达，IL-1β的分泌，活性caspase-1的产生，ASC斑点的形成均被β-胡萝卜素明显抑制，但药物对NLRP3突变体转染的细胞无此作用。  （图片来源:Arthritis & Rheumatology） 抑制NLRP3炎症小体活化缓解急性痛风性关节炎的体内药效实验分别于小鼠背部气囊模型，小鼠脚掌痛风模型，小鼠膝关节痛风模型进行，研究者发现提前口服给药β-胡萝卜素后，可明显改善痛风症状，缓解中性粒细胞浸润，减弱caspase-1活性，降低炎性细胞因子及趋化因子IL-1β、IL-18、IL-1α、IL-6、KC、MCP-1的产生，发挥抑制活性。并在痛风病人关节滑液细胞验证了前述结果。  （图片来源:Arthritis & Rheumatology） 有流行病学研究显示血清尿酸水平与β-胡萝卜素水平呈负相关关系，β-胡萝卜的额外摄取可显著增加其血清含量。此前亦有很多靶向NLRP3 NACHT结构域的药物研究，而作为直接结合PYD的NLRP3选择性抑制剂，β-胡萝卜素的抗炎作用仍然需要进一步探索，新靶点的深入研究或许会为痛风等NLRP3驱动的疾病治疗提供新的契机。
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