2021年医保目录又添降糖利器，有效控糖还不怕低血糖？

*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考

口服降糖药血糖控制不佳，胰岛素怎么用能平稳有效？

糖尿病已成为全球至关重要的健康问题。目前，中国成人中糖尿病患病率高达12.8%，患者数居全球首位，而患病率还在不断攀升¹。

对于中国的2型糖尿病患者(T2DM)，除了空腹血糖（FPG）升高，餐后血糖（PPG）过高也是一个常见又亟需解决的问题（图1）²，在接受口服降糖药治疗的中国患者当中，FPG≤7 mmol/L的患者仅为51.3%，而PPG≤10 mmol/L的患者也只有53.4%³。这可能与中国患者胰岛β细胞功能的衰退更加显著、饮食结构上多以碳水化合物为主有关⁴。

图1. 中国新诊断T2DM患者平均PPG增幅为5-7mmol/L

因此，通过治疗同时控制FPG与PPG是中国糖尿病患者的一大需求。

在治疗糖尿病过程中，低血糖也是一个不容忽视的问题。反复的低血糖会使感知功能受损，从而增加严重低血糖风险并形成恶性循环⁵，严重的低血糖甚至是致命的，因此，临床上一定要谨慎地选择治疗方案，避免低血糖频繁发生⁶。

考虑到中国糖尿病患者空腹、餐后血糖均控制不佳，预混胰岛素和德谷门冬双胰岛素均可以一己之力解决这个问题。而在2020德谷门冬双胰岛素临床应用的澳大利亚共识以及多国共识中，对于德谷门冬双胰岛素安全性、有效性的推荐均优于门冬胰岛素30^7-8。因此，结合对于胰岛素起始治疗低血糖风险的考虑和中国糖尿病患者多餐餐后血糖偏高的现状，德谷门冬双胰岛素成为胰岛素选择中的新宠。

药物治疗，创新机制助力平稳控糖

德谷门冬双胰岛素被共识推荐得益于其对血糖的平稳控制，而这与其特殊的成分组成及药效学作用密不可分。

作为全球首个可溶性双胰岛素制剂，德谷门冬双胰岛素是由70%的德谷胰岛素和30%的门冬胰岛素组合而成的可溶性胰岛素。这两种成分具有截然不同的药效学作用，各自独立存在，作用互补⁹：

• 德谷胰岛素有着长达25小时的半衰期，日间血糖变异性仅为甘精胰岛素的1/4，可以平稳覆盖全天24小时空腹血糖管理；

• 门冬胰岛素有着超过20年的临床经验，可以快速降低PPG，且在人体内变异性小^10-11。

凭借这样的药效学特点，德谷门冬双胰岛素可以做到双相单峰，不仅可同时覆盖FPG以及PPG的控制，还能避免类似NPH（中效胰岛素）注射后的峰值，减少“肩效应”，更好地模拟生理胰岛素分泌，避免低血糖（图2）¹²。

图2. 德谷门冬双胰岛素可以做到双相单峰，平稳控糖

有效性与安全性，循证证据怎么说

实际应用当中，德谷门冬双胰岛素对于患者FPG以及PPG的控制效果如何？而该药物是否真的可以减少患者低血糖事件的发生呢？

一项为期26周的开放标签、随机对照、双臂平行临床研究探究了对于口服降糖药治疗仍不达标且未使用过胰岛素的糖尿病患者起始一日两次（BID）德谷门冬双胰岛素和门冬胰岛素30 BID对照组治疗的有效性和安全性¹³。试验中，使用德谷门冬双胰岛素治疗的患者和对照组（门冬胰岛素30）患者均在早餐与晚餐前分别使用胰岛素，研究结果如下：

1. 26周治疗后，两组患者的糖化血红蛋白（HbA_1c）控制相似，德谷门冬双胰岛素组患者的平均HbA_1c降至6.6%。但是，相比于对照组，使用德谷门冬双胰岛素的患者FPG降幅更优（-4.3 mmol/L vs -3.3mmol/L），治疗后平均FPG已达到6.0 mmol/L。

2. 德谷门冬双胰岛素可以显著减少患者出现低血糖的风险。相比于对照组，当HbA_1c控制在相似水平时，使用德谷门冬双胰岛素的患者总体确证性低血糖事件发生风险减少54%；夜间低血糖事件发生风险减少75%（图3）。

图3. 德谷门冬双胰岛素组与对照组低血糖事件对比

（a：总体低血糖事件，b：夜间低血糖事件）

由此可见，对于口服降糖药控制不佳的患者，起始德谷门冬双胰岛素BID治疗，是可以兼顾控糖有效性与安全性的。

结合共识，实际应用可以这样做

实际临床应用当中，德谷门冬双胰岛素临床应用多国共识建议其随一天中主要的一（多）餐使用⁸。针对出现两餐餐后血糖均较高的患者，在使用德谷门冬双胰岛素BID起始治疗时，可以早餐及晚餐前分别注射6U¹³，或者将总起始剂量定在0.1-0.2U/kg/天^14-15，随后进行个体化剂量调整。两次剂量分配可根据实际情况决定（主要为患者血糖水平及两餐中碳水化合物含量），值得注意的是，两针之间至少间隔4小时⁸。

根据患者的血糖情况、体重、饮食习惯、低血糖风险等因素，根据餐前血糖水平，依据“2-0-2”原则进行个体化剂量调整（如FPG未达标即可 2 U，如出现低血糖则-2 U）¹⁴。此外，患者血糖每周需监测至少两次，直到FPG目标达成⁸。

德谷门冬双胰岛素可单独给药，也可与口服降糖药联合使用，或与餐时胰岛素联合使用¹⁵，为给患者提供多样化的治疗选择提供便利。

随着国家医保局在官网发布2020国家医保药品谈判目录，德谷门冬双胰岛素将于2021年3月1日起正式纳入全国医保报销范围，可用于治疗其他胰岛素或口服降糖药难以控制的T2DM患者¹⁶。期待未来这种新型药物可以走近更多普通患者家庭，让更多T2DM患者获益。

小结

中国成人糖尿病患者人数居全球首位，但目前患者的空腹血糖和餐后血糖均控制不佳。对于糖尿病患者，低血糖也是治疗中需要避免的。为此，可以选择德谷门冬双胰岛素，其特殊的成分组成及药效学作用助力平稳降糖，临床研究也显示，起始德谷门冬双胰岛素治疗为一天两针，随碳水化合物最多的两餐使用，不仅可以有效控制血糖，还可以显著降低低血糖事件的发生。随着正式进入医保目录，相信德谷门冬双胰岛素在未来会让更多T2DM患者获益。

参考资料：

1. Yongze Li, et al. BMJ. 2020;369:m997
2. Wang J,et al. Oncotarget. 2017 Apr 14;8(42):73133-73143.
3. Linong Ji et al. J Diabetes. 2015 Mar;7(2):166-73.
4. 中华医学会内分泌学分会药品评价. 2016;13(9): 5
5. Iqbal A & Heller S. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;30(3):413-30. 
6. Seaquist ER, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):1845-59. 
7. Glastras SJ, et al. J Clin Med. 2020 Apr 11;9(4):1091.
8. Mehta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2020 Jul;3.
9. Havelund, et al. Pharm Res. 2015;32:2250–8
10. Heise, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:859-64.
11. Haahr H, et al. Clin Pharmacokinet. 2017 Apr;56(4)339-354.
12. Atkin S, et al. Ther Adv Chronic Dis. 2015 Nov;6(6):375-88.
13. Franek E, et al. Diabet Med. 2016 Apr;33(4):497-505.
14. Kalra S, et al. Adv Ther. 2018 Jul;35(7):928-936. 
15. 德谷门冬双胰岛素说明书
16. 《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》