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编者按 加利福尼亚大学外科教授Tobias Deuse是一位外科医生和干细胞科学家，对干细胞再生衰竭器官有着浓厚的兴趣，并进行了大量的研究，部分成果已经发表在《自然》和《细胞》杂志上。本文是他的自白，他分享了干细胞与器官再生的最近进展，并找到了解决免疫排斥的方法。 本文首发于博雅干细胞，作者墨忆 许多最常见的疾病，如心力衰竭、肝功能衰竭、1型糖尿病和帕金森病，都发生在细胞或整个器官不能正常工作的时候。如果有可能替换这些死去器官中的细胞，那岂不是太棒了？这正是再生医学领域的医生和科学家们正在努力做的。 我是外科医生和干细胞科学家，对用干细胞再生衰竭器官感兴趣——因为对于许多疾病，我们还没有好的治疗选择。 在最近的一篇论文[1]中，我和我的同事发现了为什么来自病人自身组织的干细胞有时会被他们自己的免疫系统排斥。我们还开发了一种自认为可以解决问题的解决方案：让干细胞失去免疫功能，不会引发排斥反应。 寻找理想的启动细胞 几年前出现了一项突破，许多科学家认为这将有助于快速实现器官再生的目标。这是对蛋白质的鉴定，这些蛋白质开启基因，使研究人员能够对成年细胞重新编程。这些蛋白质将细胞转化回胚胎样干细胞状态。这使他们有能力转化成几乎任何细胞类型——如肝脏、心脏或任何其他感兴趣的细胞。 这些干细胞理论上可以用作取之不尽的细胞来源。科学家认为这些细胞产品可以用来恢复器官功能和治疗疾病。然而，从病人自己的细胞中再生细胞和器官，然后将它们归还给同一病人，结果比预期的要棘手。 研究人员仍在争论再生医学的理想起始细胞类型。这些治疗所需的细胞可以在实验室的生物反应器中生长。但是要使细胞疗法成功，我们必须克服的最大障碍是免疫排斥。 像移植的器官一样，移植的细胞容易受到受体免疫系统的攻击。从另一个个体产生的任何细胞表面都有不同的蛋白质，称为组织抗原，将它们标记为“外来的”。 一旦贴上标签，保护身体免受细菌、病毒和外来组织侵害的白细胞就会瞄准这些治疗细胞进行破坏。医生使用大剂量免疫抑制药物来抑制这种免疫反应，以便患者能够耐受移植的器官。但是这些药物有显著的副作用。 为了创造用于再生医学的细胞，科学家设想大规模收集具有不同特征和特定组织抗原的干细胞。然后，就像血型可以匹配一样，这些编目的干细胞可以与受体相匹配，以避免患者的免疫系统排斥这些新细胞。 有一天，医院可能会有足够的细胞系根据组织类型将患者与干细胞相匹配。是否可以储备足够的细胞系来为更广泛的患者群体服务，以及这种策略是否能防止免疫反应，还有待观察。 使用患者自身干细胞的障碍 从患者自身细胞中产生的干细胞——称为自体干细胞——目前被认为是规避免疫排斥的最有希望的策略。 自体干细胞直接取自于寻求治疗的患者，再分化成需要替换的细胞类型。由于细胞携带与患者相同的组织抗原，它们被标记为“自身”，免疫学家认为这些细胞被免疫系统接受。 然而，这种想法可能不正确。在之前的一项研究中[2]，我们的实验室已经揭示了细胞DNA的一个特殊部分，线粒体DNA，携带的DNA中微小的基因突变可以引发免疫反应。 线粒体是细胞内部的小结构，携带着自己的一组基因，负责为细胞生产能量。因为每个细胞都有许多线粒体，所以它们携带许多线粒体DNA的拷贝。线粒体基因的自发变化，称为突变，改变了它们编码的蛋白质的形状。这些突变的蛋白质，我们称之为“新抗原”，将细胞重新标记为“外来的”，提醒免疫系统并瞄准干细胞进行破坏。 缺乏免疫功能的细胞可能是解决之道 我们的最新研究[3]表明，新抗原可以自发地存在于患者自身的细胞中。这使得它们在用作基于干细胞的治疗的一部分时易于被拒绝。 我们在小鼠和人类中发现，当患者的细胞被重新编程为干细胞时，线粒体DNA会发生微小变化，从而可以产生不同类型的细胞。当细胞在体外的平板或生物反应器中繁殖时，也会发生这种情况，从而产生新抗原。 新抗原产生的可能性随着制造特定类型细胞所需时间的增加而增加。如果白细胞在将细胞回输动物或人体后识别出新抗原，它们可能会引发强烈的免疫反应，导致组织排斥。 因此，新抗原会危及自体细胞移植的整个策略。因此，为了使用这种形式的细胞移植，可能需要测试所有细胞产品的线粒体DNA突变。 为了避开免疫系统，使再生干细胞疗法对公众广泛可用，我们的实验室旨在设计缺乏任何免疫功能的干细胞。 现代基因编辑工具现在允许我们进行非常具体的编辑并创建没有任何组织类型标签的工程细胞产品。我们最近发表了早期成功的编辑小鼠和人类干细胞[4]，这些细胞在移植到不同组织类型的不同小鼠模型后存活。 这是第一份完全规避外来免疫系统排斥的“通用细胞”报告。 我们相信这一概念可能会为所有患者制造通用细胞产品，并有可能改变医疗保健。 ▼滑动查看更多 |
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