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汪承柏教授治疗慢性重型肝炎

2021-01-16  红旗手666

解放军302医院 汪承柏

       

    慢性乙型肝炎为目前临床常见病,在慢性乙肝发展变化的过程中,有不少患者转变为慢性重型肝炎(简称慢重肝),发病率虽不是很高,但治疗难度大,病死率极高。解放军302医院总结了慢重肝列为全军“七五”攻关专题以前收治的病例,病死率为90%左右,所以慢重肝是危及病人生命的大病。经过数十年的反复探索,在"中西医结合治疗慢性重型肝炎"方面,已经取得长足的进展,存活率提高到80%左右。本文仅就慢性重型肝炎的诊断与证型分析、诱发因素、用药思路、中医证治等方面问题,结合实际案例,谈些体会,供同道参考。

诊断与证型

一、病理分型

    《病毒性肝炎防治方案》中关于慢重肝的临床及病理诊断有明确规定,对病理诊断规定为:病变特点表现为在慢性肝病(慢性肝炎或肝硬化)的病变背景上出现大块性(全小叶性)或亚大块性新鲜的肝实质坏死。在临床诊断标准中指出其临床表现同亚重肝,随着病情发展达到重型肝炎诊断标准(凝血酶原活动度-PA<40%,总胆红素-TBiL大于正常值10倍--即>171μmol/L),这与1986年Scherlock提出的概念相同。Scherlock指出"慢性肝功衰竭,系在慢性肝病基础上发生肝细胞大块或亚大块坏死"。笔者在"七五"期间及其以后收治的慢重肝约300余例,其中近半数作过肝活检或死后尸检,仅1例肝活检证实有新鲜的肝细胞大块及亚大块坏死,另1例入院1周死亡,尸检亦为肝细胞大块和亚大块坏死。其余病例临床均符合慢重肝诊断标准,而肝活检均为慢性肝炎中、重度。为此笔者查阅了有关资料,发现日本在1989年发表的论文中称这种病例为"非肝实质坏死型慢性重型肝炎";1990年美国医学杂志论文中称之为"延缓型慢性重型肝炎"。为此笔者认为慢重肝病理上有两型,即有肝细胞大块或亚大块坏死(简称坏死型)及无肝细胞大块或亚大块块死型。对无肝细胞大块或亚大块坏死型引用日本文献,称之为"非肝实质坏死型慢重肝。

二、临床表现

    不同病理分型,临床表现完全不同,肝细胞坏死型,起病急,大都在病程7~10天,即符合慢重肝的诊断标准;发展快,血清胆红素急剧上升,而且以非结合性胆红素为主;PA迅速下降,有的病人病程未超过两周PA降到10%以下,甚至2分钟以上不凝;相继出现肝性脑病、出血、肾衰等致死性并发症。所以预后不好。日本1987年报道6例全部死亡,我们经肝活检诊断的1例,经用中西医结合治疗救活,并经过3年的坚持治疗,达到了康复。

    非肝实质坏死型慢重肝则完全不同,起病缓慢,病情发展不快,症状不重,有的病例即使TBiL>1000μmol/L,PA连续10周<20%,但精神状况尚可,能进食,有血氨增高,电介质失调,也可以发生腹膜炎,但很少出现致死性并发症。这类病人如果治疗得当存活率可以明显提高。

三、主证

    我们收治的对象系慢性重型肝炎,具有病程长的特征。张仲景说"诸病黄疸虽多湿热,经脉久病不无瘀血阻滞也"。《诸病源候论》中云"血瘀在内,则时时体热而发黄"。《临证指南》中述及"气血不行则发黄"。据此慢重肝的血瘀与黄疸有密切关系。从临床所见,慢重肝的确血瘀证很重,如渴喜热饮、蟹爪纹、舌质紫暗、舌下脉增粗延长;尤为重要的是小便自利,与《普济方》中"血证之黄,小便自利耳"及沈金鳌"诸黄皆小便不利,唯血瘀发黄小便自利也"等著作所云相一致。既有血瘀,则"瘀久化热,暗伤营血",故有血热,肝藏血,血热则肝气热,"肝气热,则胆泻","胆泻则发黄"。故慢重肝之病因病机为瘀热胶结,其主证为血瘀血热。

四、诱发因素

    经过对我院收治的非肝实质坏死型慢重肝分析,其中90%左右系由慢性重症瘀胆肝炎演变而来,并对演变为慢重肝的原因进行了认真探讨,发现有10余种因素可使慢性重症瘀胆型肝炎演变为慢重肝。其中胆红素代谢障碍、内毒素血症是诸因素中最为重要的因素。

(一)、高胆红素血症

    高胆红素血症系由胆红素代障碍所致。胆红素的运输、排泄、弥散障碍以结合性胆红素为主;摄取与结合障碍以非结合性胆红素为主。非结合性肝红素进入肝细胞后在肝细胞内进行结合。胆红素结合是一个复杂的过程,需要各种酶及能量参与这一过程。

    血浆中胆红素除与甘氨酸结合外,主要是与葡萄糖醛酸结合,一种为单葡萄糖醛酸胆红素,一种为双葡萄糖醛酸胆红素,前者不溶于水,不从肾脏排泄,胆道排泄很少;后者溶于水,可以从肾脏和胆道排泄。在人、鼠、狗和猫胆汁中的胆红素主要是双葡萄糖醛酸化合物,只有少量单葡萄糖醛酸化合物,对正常人十二指肠液的胆汁酸中胆红素进行分析,86%为双葡萄糖醛酸胆红素,7%为单葡萄糖醛酸化合物及单葡萄糖甙双脂,4%为单葡萄糖醛酸胆红素,3%为非结合性胆红素。

    胆红素结合需用要多种酶 ,其中β-葡萄糖醛酸转换酶广泛存在于肝、肾、小肠粘膜、心肌、骨骼肌和脂肪细胞;这种酶只能使胆红素成为单葡萄醛酸胆红素,而尿核苷二磷酸盐葡萄糖醛酸转换酶(UDP-葡萄糖醛酸转换酶),在几种哺乳动物(包括人)未能在肝脏以外脏器中发现,仅局限于肝细胞内质网的微粒体中。将鼠肝切除后,血液中只能检出单葡萄糖醛酸胆红素。UDP-葡萄糖醛酸转换酶的活性由肝脏微粒体酶催化(微粒体催化酶)激活。除上述单葡萄糖醛酸、UDP-葡萄糖醛酸转换酶及微粒体催化酶外,参与胆红素结合或代谢的尚有细胞色素氧化酶(P450),Na+-K+-ATP酶等。

    值得说明的是,血清中以直接胆红素为主,而尿胆红素为阴性者,仍属结合障碍。因为这种结合性胆红素为单葡萄糖醛酸胆红素,未在肝内形成双葡萄糖醛酸胆红素。以直接胆红素为主,尿胆红素为阳性,为排泄障碍,与肝内炎症、血栓素B2增加等因素有关。结合障碍与排泄障碍均与肝病病情加重有关。因为长时间高胆红素血症,特别是以间接胆红素为主的高胆红素血症,可以沉积于肝细胞内,导致肝细胞液化性和凝固性坏死,高间接与直接胆红素血症,不仅可以加重肝细胞损伤,而且可以抑制多种与胆红素代谢有关因子的释放与活性,因此血清总胆红素(TBil)进行性上升,凝血酶原活动度(PA)逐渐下降,而成为非肝实质坏死性慢重肝。所以长期高胆红素血症将严重影响病人预后。我们的总结资料表明TBiL值>171μmol/L病程超过1个月者,其病死率与TBiL值成正比,TBiL值>171、>342、>513、>684μmol/L,其病死率分别为23.3%、33.4%、52.4%、90%。由此说明,根据血清胆红素性质,采用针对性治疗,加速黄疸消退是改善病人预后的关键。

(二)、内毒素血症

    各型病毒性肝炎均可发生内毒素血症。但因病程、病情不同而发生率有别:急性肝炎为7%,慢性肝炎50%,肝硬化80~90%,慢性重症瘀胆型肝炎和慢重肝均为100%。内毒素是对肝脏的第二次打击,称之为"继发性肝损伤"。这种损伤具有与原致肝损伤因素所不同的特异性,而且可直接或间接引起肝外并发症,如肾脏损伤,表现为肾前性氮质血症;肝肾综合征;胃肠粘膜水肿、糜烂、出血;DIC,肺损伤等。因此详细了解肝病内毒素血症的发生原因,对肝脏的损伤,肝病内毒素血症临床特征及其中西医结合防治,是改善肝炎病人预后的关键。近年来对内毒素引起或加重肝损伤、肝纤维化及慢性肝炎发展为慢性重症瘀胆型肝炎和慢重肝的研究,逐步得到了重视但仍未见到系统介绍。因此,今天就内毒素血症与慢性肝炎病情加重的关系及其中西医结合防治。供从事肝病的临床同行参考。

A、内毒素血症发生原因

    1、肠源性内毒素血症

内毒素血症主要来源于肠道,故称为"肠源性内毒素血症"。人体内有400余种细菌,总数量约4000多个亿。这些细菌95%左右存在于消化系统,少量存在于呼吸、皮肤及阴道。存在于消化道的细菌分为有益、有害及无益无害三种。这些细菌相互依赖,相互制约,形成一个微生态平衡。胃和近端小肠由于胃酸分泌,几乎无菌。远端回肠细菌浓度很高,多为G-需氧菌和兼性厌氧菌。专性厌氧菌占总数的99~99.9%,主要为双歧杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌、棱菌属等。厌氧菌为有益菌,紧贴在肠粘膜上皮细胞上,防止潜在致病菌黏附而过度生长。如双歧杆菌可通过菌粘膜屏障产生多肽分子等抗菌物质,抑制致病菌和潜在致病菌在肠上皮细胞的繁殖。兼性厌氧菌占肠道细菌总数的0.1~1%,主要为大肠杆菌、肠球菌等。为肠道致病菌,是产生内毒素的主要病源。发生肠源性内毒素血症有以下原因。

     1.1胃肠道功能失调

     肝炎是个大内科病,除肝脏本身损伤外,常伴有全身各脏器损伤。胃肠道是受肝病损伤最早、最严重的肝外脏器;肝病越重,胃肠道功能障碍越明显。

     1.2胃肠神经功能障碍

     胃肠神经包括交感神经和副交感神经。肝病时,交感神经兴奋,副交感神经抑制。这种内源性神经功能障碍,首先引起神经-体液因素的明显失调,其综合效应是抑制消化系统运动、抑制分泌与吸收,抑制食欲。其次是肌间神经丛、粘膜神经丛,胃肠道在这些神经丛支配下产生"移型性运动复合波"而保持小肠部位不瘀滞,防止小肠内部细菌过度生长。Chasta研究证明,慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭"移型性运动复合波"消失,因而导致肠蠕动减弱乃至消失,产生肠胀气,有利于大量细菌繁殖而产生内毒素。

     1.3胃肠道激素失调

    胃肠道平滑肌细胞上有多种肽能、胺能和嘌呤能受体。肝病时血浆和胃肠粘膜组织中血管活性肽类含量明显上升,而抑制五肽胃泌素,引起胃酸、胃蛋白分泌;抑制胃收缩,胃排空时间延长;胃动素明显降低,胃运动减弱,导致大量小肠细菌上移到胃及胆道,从而发生胃炎及胆道炎和内毒素血症。

     1.4炎症介导

     白介素-1(IL-1)、干扰素等可抑制摄食中枢,引起食欲下降,反射性使胃肠蠕动减弱。前列腺素E2、血小板激活因子均能引起 "移型性运动复合波"消失,而引起小肠瘀滞,有利于肠道细菌繁殖。慢性肝炎应用这些药物可加重内毒素血症。门静脉高压使肠道瘀血、水肿、肠壁局部抵抗力下降,在门脉高压伴有肠粘膜炎症情况下,炎症介导物质如白三烯B4、白三烯C4等均可使炎症加重及血小板激活因子增加而影响胃肠蠕动,有利于内毒素的大量吸收。

     1.5一氧化氮(NO)

    NO可抑制胃肠平滑肌收缩,使平滑肌松弛,胃肠蠕动障碍。肝病时,由于炎症介导刺激肝细胞,使肝细胞膜产生NO,而NO升高又抑制胃肠蠕动,可加速肠道细菌繁殖和内毒素的吸收。

     1.6胆汁排泄障碍

     胆汁中胆盐可与内毒素结合而形成为难以吸收的去污复合物,有助于阻断内毒素的入侵。慢性重症瘀胆型肝炎和慢重肝均有胆汁排泄障碍,从而影响胆盐进入肠道,使内毒素吸收增加。

由于上述原因,导致肠道细菌群失调,小肠细菌过度生长而产生大量内毒素。有研究证明,肝衰竭大鼠模型消化道大量细菌上移,近端小肠及胃内细菌增值数量高于对照组近万倍。小肠的屏障作用减弱,大量突入肠腔的绒毛有利于消化食物的吸收,却不利于抵抗有毒物质和细菌的破坏。在有大量细菌繁殖的情况下,肠道细菌恶性移位,引发腹膜炎。腹膜炎产生大量内毒素通过小肠入门静脉到达肝脏,再进入大循环而发生内毒素血症。如此形成恶性循环,引发一系列连锁反应,很难阻断。因此,防治肝病肠粘膜屏障衰竭是阻断这些恶性循环和恶性移位的关键。但是现在对肝病的治疗,重在针对指标用药(如ALT高,用降酶药)而忽略了兼治胃肠道的病理损害的调整。

    2、应用抗生素不当

    现在研制成功并上市用于临床的抗生素,国内外有200余种。因为抗生素是用于各种微生物感染有效的药物,所以应用非常普遍,已经到了滥用的境地,其中包括医生和公众。

    2.1臆断性用药

    慢性肝炎,特别是慢性重症瘀胆型肝炎、慢重肝、肝硬化,发烧是一种常见的现象。按照医学原则,使用一种药物必须有明确的客观指标,尤其是必须有相关检查证实是什么类型微生物感染,在什么部位,选择与之相适应的抗生素治疗。可是在临床上对此未予以重视。对肝病发烧很少做相应检查。据统计用抗生素前做微生物培养的仅占1/10。而慢性肝病的发烧有多种方面原因,其中内毒素血症是主要原因之一。此时若仅凭主观判断应用抗生素治疗,尤其是广谱抗生素不仅无效,相反会使病情恶化,乃至发展到难以挽救的状况。20多年来,我去过不少医院会诊,发现大多数慢性重症瘀胆型肝炎发展为慢重肝,或慢重肝病情进行性加重与臆断性使用抗生素有关。兹举1例如下:

    李××,女,48岁,某省公安厅高级工程师。因乏力、纳差2月余,尿黄15天,于1990年3月28日住该省医科大学附属传染病医院。该患者1982年发现HBVM(+),肝功能反复波动。入院时TBiL 206μmol/L,PA 23.8%,ALT >200u/L。因每天下午发烧,T38~39°C,未做微生物检查,胸片未发现异常。经讨论,认为系细菌感染,乃用头孢噻肟钠、丁胺卡那联合治疗。因病情加重于1990年4月27日邀请会诊。会诊前1天查血:TBiL 366μmol/L,PA 19.6%,中等量腹水。会诊意见为:

   (1)诊断:慢性乙型重型肝炎(晚期,非肝实质坏死型)合并内毒素血症

   (2)停用抗生素;人血白蛋白20g/日,静点;黄连素10g/日研成粉加30ml盐水保留灌肠(其后改为口服),中药辨证处方(灌肠)。

   治疗3天后体温降至37.5°C左右。第10天因黄疸未降,该院又加用氨苄青霉素,体温再次升至39°C。5月23日再次邀请会诊,建议立即停用抗生素,恢复原治疗。2周体温恢复正常,TBiL降至127μmol/L,PA升至41%。共治疗5个月,肝功能全部正常。出院后第9个月因饮食不当导致食道静脉曲张破裂大出血死亡。

   本例根据病史、HBVM、生化指标可诊断为慢重肝晚期。根据体温、血象、鲎试验可诊断合并内毒素血症。其病情加重原因,系因在有内毒素血症基础上,采取两种抗生素联用,而使内毒素血症加重。停用抗生素,采用中西医结合治疗,体温下降。又因再次应用抗生素而体温再度升至39°C。停用抗生素恢复原治疗,病情逐渐康复,肝功复常。由此看出盲目用抗生素是有百害而无一益。

    2.2预防性用药

    很多临床医师对于肝病应用抗生素不是从严而是从宽。有的甚至在无任何感染证据情况下,为了所谓预防感染而应用抗生素。对慢性肝炎、肝硬化等病人用抗生素预防感染结果适得其反。举例如下:

   张×,女,34岁,因慢性乙肝、早期肝硬化于1997年8月21日住某传染病医院。入院时查血谷丙转氨酶(ALT) 150u/L,谷草转氨酶(AST) 108 u/L,白/球蛋白(A/G) 38/39g/L,TBiL 56μmol/L,PA56%。入院后除常规用药外,用氨苄青霉素(对G+G-性细菌均很敏感-包括肠道厌氧菌、大肠杆菌、志贺氏菌等;但对大肠杆菌易产生耐药)。用药1周后发生腹膜炎,改用头孢噻肟钠,治疗14天腹水检查,炎症消失。但体温仍波动于38~39°C之间,乃以两种抗生素联用,体温居高不降,再加用泰能,不仅体温不退,反而黄疸进行性上升,TBiL高达1248μmol/L;PA进行性下降,连续10周<20%,下病危通知。1997年11月24日应邀会诊。

   会诊意见:(1)诊断非肝实质坏死性慢性重型肝炎,病情加重原因为内毒素血症;

  (2)建议:停用原治疗,重新制定治疗方案。

  (3)具体用药:以中药为主,静点人血白蛋白,口服黄连素,维生素K1;生物制品不能用(因有过敏性皮疹)。治疗3个月TBil降至85μmol/L以下,PA48%出院。门诊继续巩固治疗。其后经过抗病毒治疗,HBeAg、HBVDNA均转阴,共治疗2年各项指标正常,至今健康状况良好。

   本例住院治疗3月余,病情发展如此严重,是因应用抗生素惹的祸。由于应用多种广谱抗生素引发腹膜炎,内毒素血症而使病情加重。这例病人是我40多年来遇到的最重的一例。

   2.3 单向性用药

   对肝病发生的细菌性感染(如腹膜炎、败血症、肺炎等),大多数医师采用广谱抗生素治疗,但在细菌感染被控制后,体温持久不退,原本不重的肝病,病情日渐加重。这种情况的发生令医师困惑,为什么感染控制了,而肝病加重了?这是因为G-细菌释放的内毒素使发生或加重了内毒素血症。因为体温不退,延长抗生素使用的时间越长或者改用其它抗生素越多,内毒素血症越重,体温也就越高,对肝脏的损伤越来越重。这种只注意用抗生素控制感染,忽视内毒素血症的防治,非常普遍。

   用抗生素导致内毒素释放是目前微生物学、临床药理学和感染治疗学中的研究热点。因为G-细菌感染时应用抗生素会导致内毒素释放加速。Evans等观察6种抗菌药物对光滑大肠杆菌的作用,在药物浓度为1、32、64、128、256μg/ml时,依次释放的内毒素为40~80%。Eriedland等应用大肠杆菌免疫动物脑膜炎模型,静脉注射头孢噻肟钠、头孢匹罗、美格培南、氯霉素、庆大霉素之后,可使脑脊液中的内毒素在2小时内增加2~10倍,其升高浓度与抗生素种类有关。头孢菌素和喹诺酮可使内毒素释放快速上升,氨基糖甙引起细菌缓慢死亡,使内毒素不断释放。

基于上述原因,对肝脏患者发生G-细菌感染不能单一用抗生素控制感染,必须同时采用清除内毒素的菌毒并治双向治法。目前常用的方法,有清除便秘(如用适量米醋加生理盐水清洁灌肠,乳果糖口服等),干扰细菌繁殖,抑制肿瘤坏死因子(TFNα);口服双歧杆菌活菌制剂(如丽珠肠乐)等。作用比较好的是静脉输入人血白蛋白,中药及抗菌药物的合理组合应用。

    特别要说明的是,对肝病的发烧,在未找到确切感染灶时,不宜滥用抗生素。早在80年代初我们提出对慢性肝病有四种药物宜禁用或慎用,其中最主要的是抗生素。因此在我们诊治的慢性重症肝炎及慢重肝、肝硬化病人中,伴有发烧而无确切证据证明有细菌感染,,绝不用抗生素。因而未发生过因用抗生素而导致病情恶化的案例。

    3、消化道出血

    慢性肝病,特别是肝硬化门脉高压,很容易发生上消化道出血,少数病人可发生腹腔或肠道出血。出血后因肠道积血而有利于肠道细菌繁殖。细菌繁殖可分为四个时间段:出血后0~6小时,细菌处于抑制状态;6~12小时开始繁殖;12~18小时繁殖处于高峰状态;18~24小时处于稳定状态。繁殖的数量很大,高峰期可超过基础细菌数量的100倍。

消化道出血除肠道积血而引起血氨升高,发生肝性脑病外,还可发生一系列并发症。因为繁殖的菌种主要为大肠杆菌。大肠杆菌因种类不同,发生的并发症也各异。如致病性大肠杆菌和侵袭性大肠杆菌主要引发腹膜炎。腹膜炎的发生时间大多在出血后12~24小时。这时病人可无发烧、腹痛及腹部压痛,WBC可以高于基础值。这是出血后的反应。因此在出血后12~24小时应立即腹穿,以便早诊断、早治疗。肠产毒性大肠杆菌引起中毒性肠麻痹而发生肠胀气,压迫肾循环,导致少尿或无尿而发生肾衰。肠毒性大肠杆菌引发内毒素血症。肠出血性大肠杆菌可以发生出血性肠炎,这是一种新的传染病。80年代初才被人们认识的传染病,涉及到的人群为老年人及儿童。在加拿大、英国、法国均发生过流行。美国至今已有60多次流行,仅1999年一年中就发生1420例。日本多次发生暴发性大流行,波及到40多个都府,发病的儿童超过万余名,死亡人数很多。肝病由于机体免疫功能低下,肠道菌群失调,也可发生出血性大肠杆菌感染。因此在上消化道出血后,可发生小肠出血性并发症。

    上消化道出血后发生的并发症,最严重而且在短时间可能导致病人死亡的是中毒性臌肠。中毒性臌肠大都发生在出血后8~12小时,其后相继出现少尿、无尿。1984年我科发生1例,中午11点发生出血,下午6点发现肠鸣音消失,已4小时无尿。立即通过三腔管注入大黄泡水液,第一次30克,2小时后仍无肠鸣音,第二次用60克大黄,2小时后仍无肠鸣音;第三次再用60克,可以听到微弱的肠鸣音;第四次再用60克,凌晨4时肠鸣音活跃,排除大量大便,肠胀气明显减轻,凌晨6点开始小便,第一次尿量500ml。这个病人15个小时无尿,若不及时采取措施,肾衰已无法挽救而断送一条生命。

    对消化道大出血病人,在插入三腔管止血后,应立即用生理盐水洗胃,证明出血确已止住后,即用开水泡生大黄,由胃管中灌入。这不仅可以预防肠麻痹,而且通过用生大黄灌肠以清除肠道积血,减少细菌繁殖,对于预防内毒素血症、腹膜炎、肝性脑病均极为有利。20多年来,凡是经我诊治的上消化道出血病例,无一例发生过出血后并发症。根据情况决定生大黄用量,前面所举案例10小时用生大黄210g,未发生任何副作用。有人认为,用大量大黄灌入对病人不利,大黄虽为苦寒之品,但它有止血作用,而且本着急则治其标的原则,清除肠道积血,阻断了因出血引发的各种并发症,系挽救病人生命的举措。当然应注意到用大黄停药之后可发生便秘,应采取相应措施通便。

    4、肝脏灭活内毒素能力下降

     肝脏灭活内毒素能力很强,用不同剂量的51Cr标记动物门静脉注射,测定血清内毒素含量。注射1mg内毒素,每小时被肝脏灭活685μg;注射2mg,每小时灭活1695μg;注射3mg,每小时灭活2810μg;注射4mg,每小时灭活3175μg。由此看出,肝脏灭活内毒素的能力随着内毒素浓度增加而增加。大约每小时每克肝脏能清除1.5mg的内毒素。给鼠注射内毒素,15分钟有85%的内毒素被肝脏灭活。因此肝脏功能正常时,由门静脉进入的内毒素可以完全被肝脏清除,而不发生内毒素血症。当肝脏受到损伤时,其灭活能力则随之下降。因此易发生内毒素血症。肝脏损伤越重,内毒素血症发生的机会越多,而且越重。

    肝脏参与灭活内毒素的细胞有枯否氏细胞、单核巨噬细胞、肝细胞膜。

    三种细胞中枯否氏细胞起了重要作用。这种细胞有一种特殊作用的细胞膜,允许其结合大量内毒素,并转化为膜的一部分,而后进入肝细胞内。因此它较其它受体介导的细胞能更多的清除内毒素。通过肝巨噬细胞的非特异性胞饮作用,由溶酶体结合内毒素分子的类脂A,通过酯酶、乙酰酯酶及过氧化氢酶的联合作用,使内毒素迅速灭活,然后传递至肝细胞膜脱酰脱酯,再分泌到胆汁。

枯否氏细胞是灭活内毒素能力最强的细胞。虽然其作用较缓慢,但在灭活过程中起了关键作用。实验研究证明30岁以上的健康人枯否氏细胞吞噬能力比肝病患者高出20倍。

肝损伤时同样可影响单核巨噬细胞的灭活内毒素功能。实验研究证明,肝损伤时虽然单核巨噬细胞数量上并无明显改变,但因受抑制因子的影响而降低其灭活内毒素的功能。例如将正常人单核巨噬细胞注入肝病门静脉中,测试其灭活内毒素功能,其灭活功能明显低于正常人,提示在肝损伤的门静脉中存在一种抑制因子,这种抑制因子具有抑制单核巨噬细胞的作用,如同慢性肝病抑制免疫功能一样。

    所以慢性肝损伤,为内毒素血症的发生提供了有利条件。同时由于慢性肝病引起胃肠功能失调和抗生素用药不当,则加重了内毒素血症。因此,诚望同行要高度重视肝病本身及与之相关加重内毒素血症的因素,采取相应措施,在治疗肝病同时,防治内毒素血症。

   B内毒素对肝脏的损伤

    各种肝病的发病机制不尽相同,其病情加重的原因也各异。例如慢性肝炎发展成肝硬化、慢性重症瘀胆型肝炎或慢重肝,有诸多不同的诱因。演变成慢重肝的诱因中,最为重要的是内毒素血症。可见内毒素血症是加重肝损伤最值得重视的因素。内毒素对肝脏的损伤有直接原因和间接原因。

    1、内毒素对肝脏的直接损伤

内毒素对肝细胞的直接毒性作用可损伤肝细胞内血管内皮细胞,促进肝内微血栓形成,加重门脉高压;激活单核细胞系统介导细胞毒作用;单核细胞包括单核巨噬细胞、枯否氏细胞,被内毒素激活后,可表达或分泌各种细胞因子和炎性递质,如TFNα、氧自由基、一氧化氮等。这些因子是作用于肝脏和其它脏器的生物膜,导致肝脏及其他器官的生物膜损伤,特别是在慢性肝病基础上,可发生重症瘀胆或慢重肝,使腹水增加及肝性脑病等。据研究证明,内毒素对肝脏的直接损伤,有以下三个方面:

    1.1 损伤肝实质:内毒素对肝脏损伤是多方面的。动物实验证实,注射亚致死量内毒素有不同程度的肝实质受损,如肝窦充血、枯否氏细胞肿胀。注射内毒素后1小时,血窦内形态学改变非常突出,包括枯否氏细胞肿胀、内部结构松弛、多形白细胞及纤维栓子形成。经病理学连续观察发现,肝实质性细胞损伤是在血窦改变之后。这一结果证实了"内毒素引起肝实质损伤是血窦损伤所致,而不是内毒素直接作用于肝细胞"。

    1.2 损伤胆管:内毒素可直接损伤胆管粘膜。胆管粘膜中含有丰富的TXA2。在胆管粘膜受到损伤时,可释放出大量TXA2,TXA2释放出来后,迅速转化为TXB2。TXB2除可收缩肝脏微细血管,造成肝脏缺血之外,还可以引起肝内胆管痉挛,从而影响胆汁排泄。长期肝内胆汁瘀积,导致肝细胞液化性和凝固性坏死。

    胆管收缩影响胆汁流量。Daeta 等给动物注射内毒素20分钟,胆汁流量开始下降。对志愿者注射内毒素45分钟引起BSP潴留,胆汁流量明显下降;注射内毒素1~2mg/100ml,胆汁流量减少18~27%;注射4mg/100ml,胆汁流量减少50~80%;证明胆汁流量与内毒素含量有关。因此,慢性肝炎可因为内毒素血症而发展为重症胆汁瘀积;内毒素血症越重,黄疸也越重。

    1.3 损伤胆红素代谢酶谱:胆红素代谢需要多种酶谱,包括核苷酸二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、微粒体催化酶、细胞色素氧化酶、Na+-K+-ATP酶。这些酶均存在于肝细胞内。内毒素对线粒体、微粒体均有损伤作用,而使间接胆红素不能在肝细胞内转化为双葡萄糖醛酸胆红素。临床表现以非结合性胆红素为主的高胆红素血症。

     2、内毒素对肝脏的间接损伤

内毒素通过多种途径导致肝脏间接损伤,其中最重要的是内毒素激活炎症介导物质和血小板激活因子(PAF)。

     2.1 加重肝脏炎症:内毒素可以激活PAF。肝病时,在白三烯、TNFα、IL-1、IL-8、内毒素刺激下,肝内枯否氏细胞及肝窦内皮细胞合成大量PAF,PAF与肝细胞、组织中的血小板激活因子受体(PAFR)结合后,通过细胞内信使二酰甘油等完成信息传递,引起毛细血管通透性增强,中性粒细胞黏附聚集,并产生大量花生四烯酸及其代谢产物,扩大炎症反应而加重肝内炎症,导致肝损伤加重。

    2.2 加重肝微循环障碍:在有门脉高压情况下,PAF可诱生前列腺素I2(PGI2),而使动脉血管收缩剂的敏感性下降,从而造成动脉扩张、腹腔血流量增加,全身动脉血流紊乱,导致皮下水肿、心脏供血不足,同时也使门静脉压上升,腹水量增加。其次PAF可增加毛细血管通透性,其作用比组织胺强1000~10000倍。造成肠粘膜下层及固有层水肿,发生胃肠及多脏器功能失调。

PAF可通过与内皮细胞膜上的PAFR结合引起内皮细胞收缩、变形,肝内细胞间隙增宽,最终导致毛细血管通透性增强而发生肝内积液、水肿。

    PAF又可激活枯否氏细胞、肝窦中的内皮细胞组合氧化酶引起花生四烯酸代谢产物、前列腺素E2α等大量释放。这些物质是较强的血管活性物质,如TXA2、白三烯C4使肝内小血管收缩,造成肝内微循环障碍和缺血。

    PAF还可能与单核细胞-巨噬细胞有关。肝内巨噬细胞,包括定居的枯否氏细胞和炎症渗出的巨噬细胞。PAF产生于肝内巨噬细胞又作用于巨噬细胞而增强细胞毒性。炎症巨噬细胞又可产生部分TNFα,与其他炎症介质一起参与损伤肝脏的全过程。

    PAF对细胞免疫和体液免疫均有影响。B细胞介导的体液免疫反应,在慢性肝炎基础上导致细胞大块或亚大块坏死型慢重肝起着重要作用。PAF可提高NK细胞活性,提高其杀伤作用,通过释放穿孔因素导致肝细胞坏死。Thivierga发现PAF可提高NK细胞的细胞毒性,在1×109mol/L时作用最重,加重其对肝脏的损伤。

    PAF还可以加重肝纤维化。Stroll 等发现PAF能提高血小板源性生长因子的促肝细胞纤维化作用,加速肝纤维化的形成,而在肝纤维化发病机制中,TNFα可促使肝纤维母细胞和贮脂细胞合成和分泌胶原蛋白。因此PAF可间接参与肝纤维化。以上事实说明,在内毒素血症情况下,通过多种原因间接损伤肝细胞,其中特别是PAF在促使慢性肝炎演变成慢性重症瘀胆肝炎、慢性重型肝炎的过程中起了重要作用。这是我们防治慢性肝炎病情发展的不可忽视的重要环节。

   C、肝病内毒素血症的诊断与临床特征

   1、诊断

   早在80年代通过血清鲎试验可以作出诊断。现在这种监测方法已不再用于临床。一般可以用下述方法诊断:通过放射性标记内毒素直接检测;也可应用IL-6、TNFα等细胞因子的检测,间接了解是否有内毒素血症。也有采用优化组合,选择释放内毒素的抗生素加上抗内毒素药物治疗,判断是否有内毒素血症。抗内毒素的治疗,包括成人丙种球蛋白、类脂A生物合成的单糖前体类脂A、TNFα的抑制物质和单克隆抗体、γ干扰素单克隆抗体、IL-1拮抗剂。这些试验诊断方法或诊断性治疗方法,在大多数医院难以实践。一方面因条件有限,另一方面是因为对内毒素血症的发生与发展尚未达到高度了解的程度。

   2、临床特征

   认真了解与掌握内毒素血症的临床特征是判断有无内毒素血症很重要的环节。值得说明的是肝病内毒素血症与内毒素血症休克完全不同。肝病的内毒素血症临床表现有以下几点:

   2.1 发烧:发烧是肝病内毒素血症的主要临床表现。其特点有:大多数病人为低烧,T37.3~38°C,部分病例为高烧,T39°C乃至40°C以上;发烧时间为午后2~4点开始,晚上10~12点自行热退,上午体温正常;发烧开始时,无明显寒战,热退时无明显大汗,少数病人有头汗出。发烧时无明显全身不适;少数病人因气阴两虚,阴虚生内热,有干咳少痰、口干咽痛、语声低微等症状;发烧前后血常规检查WBC总数及中性粒细胞不超过基数;血、尿、痰、便培养无致病菌生长;影像学检查找不到感染灶;腹水检查无细菌性感染指征;抗生素治疗不仅无效,反而体温越来越高。

   2.2 过敏:部分肝病内毒素血症病人对生物制品(如血浆、免疫球蛋白,乃至促肝)过敏。有些病人间断性发生过敏性皮疹。

   2.3 肝功损害加重:随着内毒素血症的加重或病程延长,黄疸日渐加深,PA下降,血小板(PLT)下降,皮下发生瘀斑。后三者与内毒素血症发生DIC有关。

   2.4 临床症状不重:虽然肝功损害很重,TBil可>510μmol/L,PA可<20%,但临床症状不重,消化道症状也不重,可以正常进食,生活可以自理,与肝细胞大块或亚大块坏死的临床表现完全不同。

   有关不同诱因的临床表现及治疗将在案例举隅中详细介绍。

   用药思路

   这里的用药系指常规用药。我院收治的慢重肝来自全国各地,转入前用药很复杂,应邀外出会诊时,也发现同样情况。当然对有效病例不会转院,也不会邀请会诊,因此我们收治或会诊的病人,都是用药10余种而无效的病例。我们对此进行了认真总结,并形成了我们的用药思路。用药基本原则是"该用的就用,不该用的忌用"。选用什么样的药,"根据要充足,针对性要强",不能一见到病情加重,就什么药都用,这样对病人病情确实不利。

    在具体用药方面,我的体会是四用四慎用;四用是支持疗法(包括调整电解质、对症及补充人血白蛋白)、促肝、维生素K1、中药;四慎用是抗菌素;免疫激活剂:因慢性肝炎本身为免疫失调,免疫激活可导致病情恶化;免疫抑制剂:如激素对慢性重症瘀胆肝炎,持久不愈而用激素,可能有临时效果,但停用后反弹及所发生的副作用均可导致病情恶化;生物制品包括输入血浆,血浆置换宜慎用,一则效果不理想,二则有可能导致重叠感染。

    关于四用的药物,宜适当掌握用量,例如维生素K1,据我所知大都用到20~40mg/日,我认为用量太大没有好处。因为肝脏合成的凝血因子是没有活性的,在K1作用下成为有活性的因子,用维生素K1量越大,激活越多,短期内PA可能有所上升,但几天后迅速下降,此乃凝血因子被大量维生素K1激活,肝内所存无几。人体日需维生素K1 8μg/kg,若以体重70kg计算,只需560μg(不到1mg),所以我每天只用维生素K110mg。人血白蛋白要视病情而定,如为血浆白蛋白低或有腹水,补充人血白蛋白量可以大一些;如果有内毒素血症,发烧,用量也宜大。至于中药,更要根据主证,TBiL值而确定用量及配伍。

中医证治

    重度黄疸虽然是慢重肝突出问题之一,但是慢重肝的治疗,不能拘泥退黄。在"六五"至"八五"期间牵头承担的国家科委,国家中医药管理局关于"中医中药治疗重度黄疸肝炎"攻关专题时,所形成的以"凉血活血重用赤芍"为基本方的系列方法,退黄效果非常好,所治病例中无1例慢性重症瘀胆肝炎演变为慢重肝,为慢重肝的退黄打下了坚实基础。虽然慢重肝的基本证型为血瘀血热,但是在具体证治时仍有较大差异,因此要从多方面考虑。

    一、防治并发症

    慢重肝难免出现多种并发症,如消化道出血、腹膜炎等。这些并发症不仅其本身可加重病情,而且它又可发生并发症,例如消化道出血,肠道积血有利于肠道细菌繁殖,我们的研究证明,出血6小时以内细菌繁殖处于抑制状态,7~18小时,细菌繁殖处于高峰期,在此期间最容易发生腹膜炎,用抗菌素后可使炎症消失但可发生内毒素血症、中毒性肠麻痹,进而影响肾脏循环导致少尿无尿,发生尿毒症,脑水肿,氨中毒等一系列致死性并发症。中医讲究"预防为主",发生出血时在用三腔管或其它手段止血后,采用通脏中药将肠道积血排尽,则可以预防出血后的一系列并发症。

    二、兼治并存病

    慢性重型肝炎,实质上是一种大内科病,可以有多种不同的并存病,包括呼吸、消化、内分泌、代谢、心血管等。有些单用西药难以控制,即使有特效药,但可能加重肝肾损害而不宜用,例如我们收治的病例中有的合并B型预激综合征,有一例病人TBiL >171μmol/L、PA30.2%心悸频繁发作,心率可达180次/分钟,在院外用过异搏定、安定等多种药物均无效,转本院后曾请西医心血管专家会诊,提出用乙胺碘呋酮,我考虑该药对肝肾有损害,而且可加重消化道症状,故不宜用。根据临床辨证为心阳虚,《证治准绳》中云:心悸之由不越二种,一者虚也;二者饮也。虚是由阳气内虚,心下空虚......故以炙甘草汤加减(与凉血活血药并用)为治,炙甘草益气补中,为和中总司而生化气血,复脉搏之本;用黄芪补气,桂枝、炮附子配甘草温通心阳。服药2周,心悸消失。

    三、针对特殊见症:

    慢重肝与慢性肝炎类似,有诸多特殊见症。有些见症严重,甚至影响疗效。笔者曾见数例,转入时,入夜烦躁不安,大喊大叫,检查血氨正常,电解质正常(无低钠性脑水肿),用过多种镇静剂无效而应邀会诊。上午就诊,症见精神萎糜,脉细数,舌尖红,舌苔黑而干燥无津,数日未进食,喜冷饮,为心经有热,用栀子、丹皮、黄连等为治,服一剂,当晚睡眠6小时。次日晨我在病人床前看他进早餐吃一个小馒头,一小碗稀饭,一个鸡蛋,连服三剂,症状完全消失。

    四、针对矛盾证型

    慢重肝同慢性肝炎一样,矛盾证型很多。有些治疗难度很大,例如无汗症。无汗症称为汗闭,中医对此论述廖廖无几,仅《素问阴阳应象大论》中述及"阳盛则身热,腠理闭,............汗不出而热"。《素问&#8226;脉要精微论》中云:"阳有余,为身热无汗"。《素问&#8226;举痛编》中云:"寒则腠理闭,气不行,故气收矣"。前二条均为阳盛。第三条为寒,治疗有矛盾,应结合临床见症,如"阳盛"与"寒"兼而有之,当以寒热并举为治。因为无汗症大多寒热并重,故宜辨证准确,选药组方恰当,方可获得良效。在此举1例以明之。患者张某,患慢性乙肝10余年,1994年4月15日转我院。TBiL 247μmol/L、PA 25.6%,HBVM为"大三阳"。

    症见:纳差,口干苦,喜凉饮,便成形,尿黄而自利,五心烦热,全身皮肤干燥灼热,眼干涩,耳鸣如蝉,胃脘有振水声,舌质紫暗,苔黄微腻。

    辨证:血瘀血热,阴虚内热,寒湿困脾

    治则:凉血活血,养阴清热,温化水湿

    方药:生芪、茜草、桂枝、茯苓、赤芍、丹参、葛根、丹皮、生石膏、小蓟、桑椹。

服药1周头身微汗,肝功好转,其后稍加调整,共治疗3个月,ALT<30u/L,AST<30u/L, TBiL<17.1μmol/L,A/G39/20g/L,PT/PA15.5s/55.8%。出院后继续服中药,随访1年,病情稳定,肝功正常,HBeAg转阴。

    本例主证为血瘀血热,故选赤芍(重用)、茜草、丹皮。《本草正义》中云:黄疸本属热证,此则并能解毒清热逐瘀。缪仲醇云:蓄血发黄,而不专于利湿热,故主张用茜草。《滇南本草》中云丹皮:治血中伏火,除烦热。配用丹参,阴虚症状渐见改善。因其有胃脘振水声,按《金匮》中明示,以苓桂求甘汤为治,因慢重肝有肝郁(胸闷),故去甘草;白术补中有滞,故去白术;仅用桂枝、茯苓。

    患者主要问题为无汗。胃脘有振水声。《金匮》中明示,此证系肺脾肾三脏所虚,水饮停留于三脏所虚之处,故热药用桂枝。葛根一药,《药鉴》中称葛根"通七窍,效实无双"。用黄芪取其温里散寒,《本草备要》中云:黄芪,生用固表,无汗能发,有汗能止,实腠理,泻阴火,解肌热;而葛根配黄芪,二药相配,可增加补虚清热之功,对于肺脾肾虚而引起的耳鸣等均有显著疗效(详见《中华药海》上册P112)。故药后不仅微汗出,而且阴气虚症状均逐渐改善。

    对于这种矛盾证型本着继承不泥古,发扬不离宗的原则,自成体系,取得了较满意的疗效。

    五、针对诱因

    慢重肝是一种复杂而疑难的病,尤其是非肝实质坏死型慢重肝,系由于诸多诱因而促使慢性重症瘀胆肝炎演变而来,其病情虽不如坏死型危重,但如诊疗有误,同样可导致病人后果不良。因此对非肝实质坏死型慢重肝用药决非与急重、亚重或坏死型慢重肝相雷同。我从临床实践中体会到针不同诱因治疗是极为重要的原则。因为不同的诱发因素,可能有不同的发生机制,要通过治疗清除诱因,方可取效。对慢性重症瘀胆肝炎演变为慢重肝的因素,目前尚无特效西药,而中医中药有相应治疗办法。例如胆红素结合障碍,虽然有不少酶诱导剂,如苯巴比妥,D860等,但不适于慢重肝,因其可加重肝损害,如苯巴比妥可导致肝昏迷,甚至严重影响预后。美国报道用该药治疗8例慢性重症瘀胆,全部发展为慢重肝而死亡。而用中药激活酶的活性,加强胆红素结合不仅疗效好,而且安全。又如对内素素血症,目前西医亦无特效药,而中医药对内毒素血症有多种作用,我们的临床实践证明,尽管内毒素血症症状很重,但在7~10天确能改善症状及降低TBiL和提高PA值。

本节中以实际案例阐明对不同诱因的诊治。

   (一)高胆红素血症

    胆红素结合所需的酶谱活性受到破坏或抑制,则导致胆红素结合障碍,用激活酶谱活性的药物治疗后,如果结合性胆红素迅速上升,则提示酶的活性受到抑制,如果结合性胆红素不上升或仅一过性上升而后下降,尿胆红素阴性,则提示酶的活性受到破坏,此为肝细胞有大块或亚大块坏死。前者为非肝实质坏死型慢重肝,治疗得当可改善病人预后。举例如下:

    李XX,男性,43岁,1988年3月2月入院。

    病历摘要:主诉:反复乏力、纳差10年,加重伴目黄1月。

    1978年6月出现纳差、头晕,查血ALT500u(正常<130u),当地治疗6个月,ALT复常。1980年3月因劳累出现乏力、纳差,肝功异常,曾在某医院治疗3月余,肝功复常,但以后反复波动。1988年1月饮酒后出现乏力、纳差,2月1日查ALT500u,HBsAg阳性,周身乏力明显,并出现尿黄,目黄。2月6日在当地医院住院,查ALT616u/L,TBiL 181μmol/L,PA 38.1%,应用多种中西药治疗1月,症状无缓解,TBiL 595.1μmol/L,PA32.2%转入我院。

    查体:慢性病容,全身皮肤深度黄染,心肺正常,肝右肋下可能触及,质中硬边钝,触痛明显,脾左肋下2.0cm,质硬,肝脾区叩击痛明显,腹部无移动性浊音,双下肢无浮肿。

化验:ALT 320u,T/DBiL880 /472μmol/L(D/ TBiL比例为53.7%)尿胆红素阴性,PT/PA 20秒/33.2%(维生素K1治疗11天仍为20.5秒/32.0%),HbsAg 18.8,抗-HBs阴性,HBeAg阳性,抗HBc 95%。

    辅助检查:B超提示有腹水。

    西医诊断:乙型慢性重型肝炎。

    初诊:1988年3月18日。

    中医症见:口干喜凉饮,大便干、3天未排大便,小便黄似浓茶样但自利,五心烦热,纳少,进食品后胸脘胀满。胃脘部无振水声。舌质紫暗,苔黄腻,舌下脉怒张,脉弦滑。

    辨证:血瘀血热兼湿热。

    治则:凉血活血  佐以清热。

    方药:赤芍、丹参、生石膏、桃仁、红花、莱菔子、瓜蒌、姜夏、白茅根、黄芩、三棱、葛根

水煎服,每日1剂。

   二诊:1988年4月7日

    口干、胃脘胀满减轻,仍有五心烦热。舌质暗,苔黄(中间黑色苔)。T/ DBiL 525/ 303μmol/L(比例为57.7%),尿胆红素(+++),PT/PA18秒/40.9%。

对上方略加调整治疗3个月无特殊不适,饮食、睡眠及二便如常。舌质淡红,脉弦。查ALT<30u,TBiL<45.9μmol/L,PA50.0%。

    带中药原方出院内服,以巩固疗效。

    根据病史,TBiL>171μmol/L,PA<40%,有腹水,故可诊断为慢性重型肝炎中期。

    本例黄疸上升很快,但PA始终保持在30%以上,提示肝细胞损害不重。黄疸猛升,D/ TBiL<60%,PA<40%,与长期重度黄疸,肝细胞内大量胆红素沉积,抑制了胆红素结合所需酶谱,及胆红素沉积所导致的肝细胞液化性和凝固性坏死有关。重用活血化瘀药物以激活胆红素代谢到需之酶谱,药后结合性胆红素上升,尿胆红素由阴性转为强阳性,黄疸消退,使病人得到了恢复。另外,重用活血化瘀药可以改善肝内炎症及抑制TXB2的形成,从而加速黄疸消退。

   (二)内毒素血症

    尽管在近几十年来对内毒素血症的防治研究取得一些进展,但多中心临床研究发现还没有一种制剂在临床上有显著疗效。有些综合治疗对内毒素休克有效,而对肝病内毒素血症却无显著疗效。研究和临床实践证明,多靶点药物可能对内毒素血症的防治具有重要意义。

    1、抗菌药物的优化组合

    4-氟喹诺酮类可致大肠杆菌释放内毒素,而加入多粘菌素B可明显抑制内毒素的释放。多粘菌素为多肽类抗菌药物,与内毒素的类脂A高亲和力部位结合,从而抑制内毒素的活性。头孢肤新引起的内毒素释放,可受到妥布霉素的抑制。β内酰胺的内毒素释放与青霉素结合蛋白有关,这类抗菌药物有的结合青霉素结合蛋白2,有的结合蛋白3,两者释放的内毒素不同。一般认为结合蛋白2者,内毒素释放量少。伊米配能易于与结合蛋白2结合,细菌成球状,然后与结合蛋白1结合致细菌溶解,而内毒素释放量很少。头孢他啶与结合蛋白3结合,细菌成丝状,易于释放内毒素。临床上采取优化组合使用抗生素,可减少内毒素血症的发生。

    2、生物制剂的合理应用

    选用释放内毒素的抗生素同时,合理配用生物制品,对缓解内毒素血症有利。如成人丙种球蛋白、类脂A生物合成中的单糖前体类脂X、TNFα的抑制物和单克隆抗体、γ干扰素单克隆抗体、IL-1拮抗剂等富含甘油三酯的蛋白均具有抗内毒素的作用。

    人血白蛋白除能物理性结合内毒素而较快降低血液中内毒素水平外,在血浆中内毒素蛋白作用下,内毒素变成单体结构并形成内毒素-血浆蛋白复合物。这种复合物可以被血浆中高密度脂蛋白中和而失去激活细胞的作用。而且在血浆蛋白的作用下,内毒素优先与单核巨噬细胞和中性粒细胞膜表面上的膜CO14结合,以降低内毒素的活性。

    3、中医证治

    3.1 病因病机:肝病内毒素血症的主要症状为午后发热。《伤寒论》中称之为"日晡潮热";后世医家又称之为"午后潮热"。其病因病机较为复杂。因其主病为慢性肝病,一年四季均可发热,无明显季节性,故可排除与季节有关的病因(如暑湿潮热等)。病人虽可有阴虚,但阴虚并非慢性肝病之主证,难以确认其为阴虚潮热。肝硬化常有腹水,"诸湿胀满皆属于脾",故有脾虚(气虚)。但脾虚之潮热亦与病情不相符。慢性肝病有气阴两虚,可以是午后潮热病因之一。但用益气养阴为治,难以使之热退,故气阴两虚不是慢性肝病午后潮热之主要病因。慢性肝炎,尤其是慢性活动性肝炎90%以上以血瘀为主证,瘀血内停,久之成干血,积而化热。所谓"血滞而成瘀,瘀血内郁而化热"。加之毒邪入血,所以慢性肝病内毒素血症午后潮热之病因病机为瘀热相搏。

    3.2 主证:血瘀血热、热毒炽盛是慢性肝病内毒素血症之主证。但当注意兼证及特殊见症和特殊证型。

    3.3 治则:凉血活血、清热解毒

    3.4 选方组药:应用中医药治疗慢性肝病内毒素血症,目前尚无相应复方,而且因慢性肝病病因病机复杂,证型多变,临床症状较重,生化指标明显异常,故不能单从内毒素血症论治。必须从多层次、全方位诊治。在治疗肝病基础上,针对内毒素血症选药组方。因此,这里仅侧重介绍防治内毒素血症所选用的中药。

    3.4.1促进内毒素灭活:黄芪、人参、丹参、川芎、丹皮等。

    3.4.2破坏内毒素:蒲公英、穿心莲、板蓝根、山豆根、金银花等。

    3.4.3抑制大肠杆菌生长,减少内毒素产生:大黄、丹参、栀子、金银花、紫花地丁、黄连、黄芩、穿心莲等。

    3.4.4阻止内毒素在肠道滞留,减少内毒素吸收,可以保护线粒体结构及活力,防止内毒素所致的过氧化损伤。大承气汤或单味大黄、栝蒌。

    3.4.5其它作用:丹参可使硫代乙胺引发的肠源性内毒素血症血浆TNFα下降;丹参可减轻内毒素血症,防止内毒素引起的肾衰,疏通微循环,抑制纤维化的产生。

    3.4.6 减轻内毒素DIC:活血化瘀药、清热解毒药具有缓解内毒素引发的微循环障碍而发生的DIC。

    具体选药组方时应考虑以下问题:(1)与慢性肝炎,特别是慢性重症瘀胆和慢重肝的治疗不成矛盾。慢性肝炎,不宜大苦大寒、大补大泄,故黄芩、黄连、人参、大黄不宜作为组方的常用药。(2)与主证相吻合。慢性肝炎以血瘀为主证,慢性重症瘀胆和慢重肝以血瘀血热为主证,当以活血化瘀、凉血活血之辈,如丹参、丹皮等组方。(3)选用具有双重作用的药物,如金银花、穿心莲、蒲公英、丹参等。(4)应注意兼证及特殊证型。慢性肝炎证型多变,常有各种不同的兼证及特殊证型。(5)应考虑到内毒素血症加重的内因与外因,分别在治疗方面予以兼顾。

    3.6 病案举隅:内毒素血症虽然是慢性重症瘀胆演变为慢重肝的主要原因,但临床难以作出准确判断,故举例较详细地介绍其诊疗情况。

     患者邱某某,男,55岁,军人。1995年12月26日转入我科。

    主诉:间断性乏力、肝功能异常8年,不规则发烧、黄疸月余。

    现病史:患者于1985年查体发现HbsAg阳性,肝功能正常。2年后自觉乏力、腹胀,查血: ALT轻度升高,虽然住院治疗后ALT 复常,但其后反复波动。1995年10月全身症状加重,尿黄,并逐渐出现皮肤、巩膜黄染。1995年11月5日住某院。当时查血: T/DBiL186/127&micro;mol/L,ALT 431u/L,A/ G31/42g/ L ,PA 32%。诊断为病毒性肝炎 乙型 慢性重型。经用6912(为清热解毒中药,含茵陈、山栀、大黄、黄连等)、丹参注射液、强力宁注射液、人血白蛋白、鲜血、先锋霉素V、氧氟沙星、甲硝唑等药物静点,口服抗生素、辨证中药方(主药有黄芩、龙胆草、知母、山栀、茵陈、丹皮、生地、川芎、金钱草、葛根、柴胡、生大黄)等治疗,因病情加重于1995年12月26日转入我科。

    既往史及家族史无特殊。

    查体:体温36.8~38.7。C (午后发热),面色晦暗,形体肥胖,四肢指(趾)甲青紫,皮肤、巩膜明显黄染,咽微红,舌质紫暗、有瘀点瘀斑、舌下静脉增粗延长、无舌苔。心肺未发现异常体征,腹部膨胀,移动性浊音阳性(中等量腹水),但无压痛、反跳痛。神经系统检查深浅反射正常。

     化验检查:血白细胞4.1×109/L,红细胞2.41×1012/L,血红蛋白95g/ L。ALT正常,AST87u/L ,T/DBiL 496/332&micro;mol/L 。PT/PA36.7 sec/18.8%。蛋白电泳中白/γ球蛋白43/28.2%。血清钾4.1 mmol/L、钠134.4 mmol/L 、氯104 mmol/L 、钙2.8 mmol/L 。尿素氮12.43 mmol/L ,肌肝52.5 mmol/L ,二氧化碳结合力12.16 mmol/L ,血氨47&micro;mol/L。HBsAg 4.4,抗-HBe 2.5,抗-HBc抑制率97%, HBVDNA(-)。抗-HAV IgM(-)。抗-HCV(+),HCVRNA(PCR)(-)。抗HEVIgG(-)。尿胆红素定性(++++),定量100&micro;mol/L。血培养无致病菌生长。

    西医诊断:乙型(非肝实质坏死型)慢性重型肝炎

    中医辨证:血瘀血热,脾虚

    治则:凉血活血,益气健脾

    方药:赤芍(重用) 丹参     金银花     穿心莲

桃仁         红花     三  棱     莪  术

黄芪         当归     葛  根     丹  皮

   西药:人血白蛋白10 g/日静点,体温正常后改为隔日1次;促肝200 mg/日静点,维生素K110 mg/日静点。

  病情分析:本例发现HBsAg阳性12年,肝功能反复异常8年,故可诊断为病毒性肝炎、乙型、慢性。入院时TBiL186&micro;mol/L,现在为496&micro;mol/L;入院时PA为32%,现在为18.8%;有中等量腹水。根据以上特点,可确诊为慢性乙型重型肝炎晚期。但是症状不重,病情发展不快,因此属于非肝实质坏死性重型肝炎。慢性瘀胆型肝炎发展为重型肝炎。该患者有长期午后发热,周围血象正常,各种检查未找到感染灶,其发烧原因系内毒素血症所致。黄疸进行性加深,TBiL中以结合性为主,DBiL占TBiL的66.94%,尿胆红素(++++);因此本例黄疸持久不退,属于胆红素排泄障碍。入院后经用多种中西药治疗,未能控制病情发展,是针对性不强。常用的西药难以解决内毒素血症和胆红素的排泄。因此适当静脉输入血白蛋白及促肝细胞生长素外,主要用中药治疗。

患者症状、体征及化验结果,有4个突出的问题:午后潮热、血瘀、黄疸、腹水。这4个方面孰为因?孰为果?值得认真探讨。关于潮热,本例患者主要为午后发热,《伤寒论》中称之为"日哺潮热",后世医家又称"午后潮热"。其病因病机很复杂。因系慢性肝炎,故可排除阳明腑实潮热;冬季发病,不考虑暑热伤阴潮热;虽有腹水,但不象脾气虚之潮热;阴虚症状不明显,又非伤阴潮热。患者血瘀证明显,瘀血内停,久成干血,积而化热,所谓"血滞而成瘀,瘀血内郁而化热"。所以潮热系血瘀所致。患者有腹水,"诸湿胀满皆属于脾",故有脾虚。至于黄疸,本例病程日久,无明显湿热表现,况且用清利之品无效,无舌苔,故可排除湿热发黄;无明显寒湿现象,不属寒湿发黄(阴黄);所以本例发黄之病因病机,系血凝成瘀,瘀热相搏。《诸病源候论》中明示,"血瘀在内,则时时体热而发黄"。《素问》云:"肝气热则胆泻,汁满而溢于外,以渐渗透入经络,则身目俱黄"。脾气虚,气不行,血不行,《临证指南》中指出:"气血不行则发黄"。

综上所述,本例患者系因血瘀、瘀久暗伤营血,血亏损而化热。所以瘀热相搏是黄疸持久不退和进行性加深的病因。脾虚在黄疸的发生过程式中起了辅助作用。因此其主证为血瘀血热,兼证为脾虚。热不解则瘀不去,瘀不去则热不除。故治宜凉血攻瘀,辅以益气健脾。方用赤芍、丹参、金银花、穿心莲以凉血解毒;桃仁、红花、三棱、莪术以攻瘀;黄芪、当归,即当归补血汤,一则补益气血,二则预防重用行气破血之辈而导致气血两伤;用葛根有止渴生津作用;用栝蒌系因患者有肝郁、肝燥。王秉衡云:"人第知栝蒌润燥开结,荡热涤痰,而不知其舒肝郁、润肝燥、缓和肝急有独优也"。《便易经验集》中云:"损其肝者缓其中,栝蒌为物,甘缓而润,于郁不逆。要知栝蒌可寒可热,不寒不热,似补似泻,非补非泻"。这种组方既符合中医辨证,又与患者发病机理相吻合。这种思路方法体现了中西医结合、宏观辨证与微观察辨证相结合,疗效很好。

     后记:用上方治疗10天后,体温已正常。用药后第1周,T/DBiL 由496/322μmol/L降至360/235μmol/L,尿胆红素(++),PA28.5%;第2周T/DBiL 265/166μmol/L,PA26.8%;第3周T/DbiL174/98μmol/L,PA37%;治疗6个月T/DBiL 71/34μmol/L,PA37%,ALT正常。出院继续治疗半年后,TBiL正常。随访至1997年4月健康状况良好,肝功能正常。

   (三)激素治疗

    激素用于治疗重度黄疸肝炎已有近70年的历史,对其评价不一。急性肝炎重度黄疸退黄有效率为60%左右。慢性肝炎重度黄疸有效率低,有些病例暂时有效,停用后反弹率高,笔者在"六五"至"八五"牵头承担国家科委、国家中医药管理局关于"中医中药治疗重度黄疸肝炎"的攻关专题时,共收治500余例,其中有60%的病例在院外用过激素,因黄疸进行性加深或持久不退而转入。期间不少病例有真菌感染等多种并发症。

    动物实验证明,激素可加重a-萘异硫氰酸酯(ANIT)造成小白鼠胆汁淤积,动物血清胆红素在激素组明显高于中药治疗组、盐水对照及空白对照组。其原因与激素消耗P450、ATP及影响胆红素摄取等有关。

     激素的副作用是导致慢性重症瘀胆肝炎演变为慢重肝的重要原因,例如用激素后发生腹膜炎、多脏器真菌感染、内分泌失调及消化道出血等。

     激素的副作用可分为重度与轻度(见附表)

    表一 皮质激素的副作用

    1、重度副作用

     诱发感染

     消化道溃疡

     糖尿病

     精神障碍

     骨质疏松及有骨质疏松的骨折

     血栓

     肾上腺皮质功能不全

    2、轻度副作用

     异常脂肪沉着(向心性肥胖、月圆脸、野牛背)、多毛、出血斑、点状出血、痤疮、皮肤线条、发汗多、皮肤萎缩、白内障、眼球突出、浮肿、高血压、瘀血性心功能不全等。

精神症状(抑郁状态、欣快感、失眠、头痛、食欲亢进等)月经异常、更年期症状提前、白血球增多

    为此,特别提醒有下述情况者需慎用激素

   (1)消化道溃疡

   (2)感染:一般感染、结核、单纯疱疹性角膜炎

   (3)精神障碍

   (4)糖尿病

   (5)高血压

   (6)心血管疾病、瘀血性心功能不全、血栓

   (7)电解质紊乱、低钾血症

   (8)肾功能不全

   (9)肝硬化

   (10)甲状腺机能低下

   (11)重症肌无力

   (12)眼科疾病:白内障

   (13)妊娠

   (14)骨质疏松

  兹举1例如下:

     温某,男性,50岁,1989年4月7日入院。

   主诉:乏力、恶心、尿黄15天

于1989年3月21日开始乏力、胸闷、头晕,半月后发现尿黄如浓茶样、纳少、恶心、厌油,但未呕吐。4月6日查ALT800(正常<100 u),以"急性黄疸型肝炎"收入院。

查体:皮肤、巩膜轻度黄染,无肝掌及蜘蛛痣,心肺正常,肝、脾肋下未触及,移动性浊音阴性,双下肢无水肿。

化验:ALT>500(正常<30)u/L,TBiL147μmol/L,T/A64/40g/L,抗-HBs3.7,HBsAg/IgM3.6,其余HBVM阴性;抗-HAVIgM阴性,PT/PA14 秒/71.7%。

辅助检查:心电图及胸透正常,B超肝胆脾未发现异常。肝穿(12月5日,T.BiL60umol/L),结果:肝脏正常结构破坏,肝细胞体积变大,呈气球样变,中度淤胆,可见广泛的灶性坏死,纤维塌陷,局部形成完整的纤维隔,汇管区扩大,大量炎性细胞浸润,纤维及小胆管增生,有假小叶形成。

治疗经过:入院后服用6511合剂(由双花、夏枯草、板蓝根、金钱草、龙胆草组成),因黄疸渐渐加深,(TBiL最高662μmol/L),而依次加用静脉点滴清开灵、6912注射液(由苦寒药组成),丹参注射液,冰冻血浆,新鲜全血,肌肉注射胸腺肽注射液,口服辩证中药治疗3个月,TBiL逐渐降至203μmol/L。但于7月10日TBiL又升至248μmol/L,于7月13日加用小剂量激素(氢化考的松50mg)治疗,38天后TBiL降至65μmol/L,随后又逐渐上升,大便颜色变浅,至9月11日TBiL升至354μmol/L,加用门氡酸钾镁注射液静点28天,但黄疸仍在加深,10月4日升至613 μmol/L,并出现腹水,再加用1.6-二磷酸果糖注射液静点,并加大激素用量,但TBiL升至639μmol/L,PA降至36.4%,以慢性重型肝炎转入我科。

西医诊断:乙型慢性重型肝炎(中期)肝炎后肝硬化。

病理诊断:慢性活动性肝炎重型,肝炎后肝硬化。

初诊:1989年10月23日

中医症见:疲乏无力,食而无味,轻度厌油,食后脘胀,渴喜热饮,便干色黄,后重下坠,小便深黄而自利(服用少量利尿剂),形寒肢冷,皮肤瘙痒,月圆脸,色晦暗,有肝掌但无蜘蛛痣,胃脘有振水声,腹部胀满(中等量腹水),双下肢有凹陷性水肿,舌体胖而有齿痕,舌质紫暗,苔黄厚腻,舌下脉增粗延长,脉弦滑,TBiL639μmol/L,PA36.4%。

辩证:脾肾阳虚,血瘀血热

治则:温阳化湿,凉血活血

方药:炮附子 桂枝 升麻  灸黄芪 木香 川芎 白茅根 葛根 茜草 全栝蒌 稀签 赤芍

停用原有治疗,辅以支持疗法,(凝血酶原复合物1瓶/次,冰冻血浆200ml/次,每周各3次)。

随着病情逐渐好转,酌情调整处方,至1990年1月13日,自我感觉良好。查TBiL 42 μmol/L,ALT 34 u/L,PT 14.5秒,PA 65.5%,带方出院治疗,随访3年,肝功保持正常,健康状况良好。

点评:本例以"急性黄疸型肝炎"入院,其后经肝活检病理诊断为慢性肝炎重型,肝炎后肝硬化。入院时T.BiL为147μmol/L,PA71.7%,经用多种中西医药物治疗黄疸日渐加深。其后应用激素,开始为小剂量,无效,然后加大用量,仍未能控制T.BiL上升,PA降至为36.4%,因此由一般慢性肝炎演变为慢重肝。

    本例因为激素用量不大,未发生明显副作用,但疗效不满意,并出现明显的脾肾阳虚症状。激素应用时间过长,可抑制肾上腺皮质激素的分泌,故有肾上腺皮质功能不全,因为激素系助阳之品,用药早期可以表现为阳盛,增加用量,时间较长而停用之后则为肾阳虚。

    这例病人经辨证为脾肾阳虚,血瘀血热,经用温补肾阳,凉血活血为治,不仅症状迅速改善,而且在停用激素后3天TBiL由639μmol/L降至441μmol/L,PA由36.4%升至48.9%,由此提示其疗效除与中医证治有关外,不能排除用激素而使黄疸加深。共治疗80天,TBiL降至42μmol/L,PA升至65.5%随访3年,各项指标正常,健康状况良好。

    (四)、免疫激活

    慢性肝炎系免疫失调,在发病期间可能有细胞免疫功能活跃,此时若采用较强的免疫激活剂,可导致病情加重。笔者曾应邀外出会诊或收治转入我院的病人中,有不少慢重肝是在慢性活动性肝炎发病期应用日达仙、干扰素、LK细胞回收、胸腺肽等免疫激活剂而演变为慢重肝。

LAK细胞即自然杀伤细胞(NK细胞)不经抗原刺激立即引起反应,即在无抗原情况下直接杀伤靶细胞 。IL-Ⅱ对毒性淋巴细胞,NK细胞有促进作用,并使之激活而发挥其杀伤作用,也有促进单核巨噬细胞作用。

     单核巨噬细胞可产生白三烯。白三烯为脂类介质,介导炎症与组织损伤。应用LAK细胞加IL-Ⅱ以后可出现发烧、黄疸,可能与肝细胞 炎症反应有关(我们已收治多例用IL-Ⅱ或LAK细胞回收引起的肝内严重胆汁郁积)。若此时应用作用较强的活血化瘀中药,可使肝脏炎症消失、黄疸消退。如果继续用免疫激活剂,则进一步激活了NK细胞,致使大量靶细胞受到攻击而出现黄疸上升、PA下降 ,临床表现为为慢性重型肝炎。

     兹举1例如下:

    白XX,男性,37岁,1991年9月25日入院。

主诉:厌油、乏力、尿黄、眼黄半年。

现病史:1991年3月无明显诱因自觉厌油腻,乏力,并发现面色青黄,查ALT130u/ L,TBiL <17.1μmol/L ,HBsAg(+)、HbeAg(+)、抗-HBc(+)。1991年4月21日入某传染病院。4月28日开始接受LAK细胞回收,2次/周,同时用"白细胞介素"5000 u/次(共12次)治疗。6月20日出现发热(体温达40.2。C),黄疸上升,TDBiL138μmol/L,ALT500u/L,伴食欲明显减退、恶心、大便色浅,皮肤轻度搔痒。6月13日~9月15日曾用"促肝细胞生长素"、"清开灵",按"胆囊炎"曾给予"氨苄青霉素"治疗,因黄疸不退而转我院。

查体:面色晦暗,皮肤、巩膜黄染、颈、胸部可见蜘蛛痣,未见肝掌。心肺无异常。腹平软,肝脾未及,腹水征阴性,肠鸣音存在,双下肢无浮肿。

化验:ALT185u/ L,T/A59/28g/L, T/DBiL 265/166μmol/L,PT/PA14.5秒/82.5%,EP:A50.3%,γ28.2%,TC3.4mmol/L、TG2.04mmol/L,AKP208u/L,GGT67u/L,HBsAg67.0,HBeAg27.0,抗-HBc99%,抗-HBcIgM及抗-HAVIgM阴性。

辅助检查:B超提示慢性肝病。心电图及胸透均正常。入院后先后给予胸腺肽、病毒唑、心肝宝、肝肽注射液、复方茵陈注射液、复方丹参注射液、清开灵、强力宁、门冬氨酸钾镁等多种药物治疗,黄疸逐渐上升(TBiL 205 μmol/L),PA降至25.8%,出现腹水,住院期间一直不规则发烧而转我病区。

西医诊断:乙型慢性重型肝炎(中期)

初诊:1992年2月29日

中医症见:面色晦黄而青,身目黄染如烟熏,可见蟹爪纹,两目干涩,口苦,口干喜热饮,口鼻干燥,烧心、返酸(先于肝病),腹胀,晚饭后加重,大便偏干、日行1次、色黄,尿黄自利。胃脘有振水声。舌质暗红,舌体胖大,舌边有齿痕,舌根部苔白而略腻,舌下脉轻度怒张,左脉弦缓,右脉弦。

辩证:血瘀血热    脾虚湿困

治则:凉血活血    健脾祛湿

方药:赤芍  丹参  葛根  黄芪  吴萸

桂枝  茯苓  栝蒌  茜草  黄连

三棱  莪术 红花  丹皮

西药:维生素K110mg/日静点,人血白蛋白10g,3次/周。

住院期间酌情调整治疗,治疗10周后症状明显改善。TBiL 50μmol/L,PA52%,带方出院继续治疗。随访1年半肝功正常,健康状况良好。

点评:本例在1991年4月入某医院时,TBiL <17.1μmol/L,ALT130u/L,HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性,可诊断为慢性肝炎。住院后接受LAK细胞加IL-Ⅱ治疗,其后开始发烧,黄疸上升,转本院时TBiL 113μmol/L,PA82.5%,宜诊断为慢性瘀胆型肝炎。住院后应用包括心肝宝在内的多种药物治疗5月余,TBiL升至205μmol/L,PA降至25.8%,并出现腹水,此时已是慢性重型肝炎中期。

本例患者由慢性肝炎发展为慢性瘀胆型肝炎,最后演变为慢性重型肝炎中期。分析其发展过程,可能与治疗有关。

    LAK细胞可促进单核巨噬细胞的活性,单核巨噬细胞可产生白三烯。白三烯为脂类介质,介导炎症与组织损伤。本例用LAK细胞加IL-Ⅱ以后出现发烧、黄疸,可能与肝细胞炎症反应有关。若此时应用作用较强的活血化瘀中药,可使肝脏炎症消失、黄疸消退,但本例住院后继续应用心肝宝、胸腺肽等免疫激活剂,致使大量靶细胞受到攻击而出现黄疸上升、PA下降,临床上表现为慢性重型肝炎。

    我们用活血化瘀之品抑制免疫反应,最后,TBiL降至50μmol/L,PA52%,出院后继续治疗而康复。

(五)、月经来潮

    慢性肝炎病人,因有慢性肝损伤的病理基础,可引起内分泌的代谢失常。如果慢性肝炎有急性发作,特别是病情较重,对内分泌代谢的影响会更严重。妇女在此期间月经来潮可能使肝病病情加重。因为正常情况下,月经周期前后雌二醇的排泄量不同。卵泡期为10~25μg/天,排卵期为35~100μg/天,排卵后可达3000~6000μg/天,并持续到下次月经来潮前7天。故月经来潮前后血液中雌二醇浓度有明显变化。雌二醇在肝内与葡萄糖醛酸结合溶于水而由肾脏排泄,约有四分之一由胆道排泄,并有肠肝循环,在有肝脏严重损害时,不仅有雌性激素结合降碍,如果是重症胆汁瘀积,结合的雌二醇还有排泄障碍。

    雌性激素可降低胆红素与葡萄糖醛酸的结合,致使黄疸加深。雌二醇可使血管通透性加强而发生水肿,同时,可损伤血管内皮而发生急性弥漫性血管内凝血(DIC)。DIC消耗大量的凝血因子致使凝血酶原活动度(PA)急剧下降,同时血小板也大幅度下降。PA下降(<40%乃至<20%),黄疸上升(TBiL>171μmol/L乃至>342μmol/L),血小板下降(可<月经前的50%),因此临床上完全符合慢重肝的诊断标准。近十余年,笔者先后诊治20余例(包括院内收治及院外会诊病例)。由于病情的急剧变化,导致医患之间高度紧张,故作出正确判断,不仅可以缓解这种危急状态,而且采用相应措施,达到改善病人预后的目的,为此举例如下:

     刘某,女,40岁。1989年2月初开始上腹微痛,乏力、纳差,以"胃病"治疗1周,疗效不佳。其后出现尿黄,在原单位查尿红素(++++)/L,ALT>500 (正常<30)u/L,以往无特殊病史,经、产史均正常。

查体:皮肤巩膜轻度黄染,肝脾末触及,双下肢不肿。

化验:ALT>500u,AST>500u,TBiL108μmol/L,白/球蛋白36/24g/l,PT/PA17秒/51.8%,HBsAg、HBeAg、抗-HBc、抗-HBcIgM均为阴性,抗HBc91%,HBsAg/IgM12.0,抗-HAVIgM阴性,WBC3900/mm3,血小板(PL)13.8万/L。

入院后诊断为急性乙型肝炎,用清热解毒中药及相应西药治疗2周,病情加重而转入我科,转入后查血TBiL 333μmol/L,PT13.5秒,PA79.2%。

辅助检查:胸部照片、心电图均正常,B超提示肝脏有弥漫性损害。

肝活检:光镜下肝小叶结构破坏,肝细胞郁胆并有胆栓形成,可见较多的灶状及碎屑样坏死,汇管区扩大,有大量炎性细胞浸润,少量纤维组织增生,诊断为慢性肝炎(中度)。

西医诊断:慢性乙型肝炎重症瘀胆型

中医见症:精神可,纳差,无皮肤搔痒,渴不欲饮,大便稠,小便自利,面部毛细血管扩张,舌质发暗无苔,边有齿痕,舌下静脉增粗延长,脉弱。

中医辨证:血瘀血热

治剂方药:凉血活血。赤芍、葛根、丹参、瓜萎、茜草、仙鹤草。

服药2周,TBiL313μmol/L,3天后,TBiL回升至378μmol/L,PT30秒,PA17.8%(次日复查为12.8%),PLT7.6万/L。经询问病史,5天前月经来潮,自述双手指明显发胀,查体发现左肘内侧皮肤有瘀斑,双下肢重度凹陷性水肿。

在原方中加入川芎、红花、丝瓜络。4天后,TBiL无变化,PT23秒,PA26%,10天后双下肢水肿及瘀斑消失,TBiL282μmol/L,PT19.5秒,PA35.5%,PL7.1万/L,再服药6天,TBiL212μmol/L,PA15.5秒,PA55.8%,PL11.2万/L。25天后再次月经来潮,TBiL回升,PT18秒,PA40.9%,PL4.0万/L,续原方,服25天TBiL36μmol/L,PT13秒,PA85.4%,PL14.8万/L,继续服药,第三次月经来潮,末出现下肢水肿,瘀斑,TBiL、PT、PA、PL均无明显变化,出院后继续服药,随访3年肝功正常,健康状况良好,来月经后无明显自觉不适。

     点评:本例转入院,综合生化指标、HBVM及肝活检,确诊为乙型慢性重症瘀胆型肝炎。治疗2周后因月经来潮,而使TBiL明显上升,PA下降(最低为12.7%),与此同时PL由13.8万/L下降至7.6万/L,并有瘀斑,故诊断为慢性重型肝炎合并急性DIC,其原因系月经来潮一周内血液雌性激素浓度上升。

本例有三个特点:其一,TBiL上升,PA、PL下降及皮肤瘀斑同时发生,其发生时间为月经来潮之后一周内,故每项指标变化与月经来潮有关,此时正是血液雌性激素浓度上升阶段,所以每项指标的变化,乃由雌性激素所致。其二,月经来潮3周后,正是雌二醇排泄高峰期,其血液中浓度明显下降,使各项指标得到恢复。其三,本例之所以由重症瘀胆肝炎突然演变为慢重肝,并非肝实质性损害,而是机体内环境变化,即月经来潮后在有肝损伤较重的基础上,影响了雌性激素的代谢,致使血液中雌性激素浓度上升而发生急性DIC,由于及时作出了准确判断,重用活血化瘀药物,使病情迅速得到了控制;也由于坚持治疗防止了其后月经来潮时出现的类似变化。因此笔者体会到,肝病是个大妇科病,在分析病情时,应纵观全身,认真分析,方可作出正确诊断和采用有效疗法,以改善病人预后。

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