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很多特应性皮炎患者会突然出现“抓心”的瘙痒，这种突然加重的瘙痒竟然与慢性瘙痒大不相同。 近日，美国华盛顿大学瘙痒和感觉疾病研究中心Brian Kim领衔的研究团队发现[1]，原本应该待在血液中的嗜碱性粒细胞，在特应性皮炎（AD）患者体内却浸润到皮肤内，一旦受到外界过敏源的刺激，会改变性状变得异常活跃，不仅能快速游动，而且出乎意料地与感觉神经末梢来个亲密接触，诱发急性剧烈瘙痒。 这也是科学家首次揭示特应性皮炎瘙痒突然加重背后的分子机制，为相关的药物研发奠定了基础。 相关研究成果刊登在顶级期刊《细胞》上，中山大学附属第一医院皮肤科临床研究型医生王芳是论文第一作者，王芳博士于2017年-2020年在Kim实验室开展博士后研究工作。  本研究主要结论模拟图：上面三个带孔的是过敏源，中间的小怪兽是嗜碱性粒细胞，它正在释放LTC4刺激下面的神经细胞（by Madison Mack） 其实从进化的角度讲，瘙痒对人类是一种保护机制，因为它可以让我们快速感知已经贴在皮肤上的威胁。 不过，有很多人因为各种疾病，不得不承受长期慢性瘙痒（持续超过六周及以上的瘙痒）的折磨，其中最为人所知的就是特应性皮炎了。 据了解，特应性皮炎在成年人中的发病率有5-10%，在儿童中更是达到10-15%[2]。掐指一算，全球数亿人饱受特应性皮炎的折磨。 虽然慢性瘙痒是特应性皮炎患者的一个明确特征，但也有很多患者报告说经历过突然的瘙痒发作加重，而且这种突然发作的原因目前仍未可知[3，4]。 Kim教授作为横跨皮肤病学、免疫学和神经生物学多个研究领域的临床研究型皮肤科医生，他想一探究竟。  Kim教授 实际上，关于特应性皮炎的研究有很多，尤其是慢性瘙痒。科学家已经知道，在花粉、尘螨等外界过敏源的刺激下，特应性皮炎患者体内会产生过敏原特异性免疫球蛋白E（IgE）。 随后，IgE会与肥大细胞上的高亲和力IgE受体FcεRI交联，迅速诱发肥大细胞脱颗粒，释放组胺等经典瘙痒介质，这些介质进一步激活感觉神经元，引发神经炎症和瘙痒[5]。因此肥大细胞也被认为是瘙痒感觉中的经典免疫细胞。 虽然这个机制和过敏很像，但是IgE在特应性皮炎发病过程中的作用仍让人难以捉摸[6]。因为有人发现即使在由模型过敏原诱导的特应性皮炎小鼠模型中，皮肤炎症的发生也与IgE无关[7]；而且抗IgE治疗在临床上表现差强人意，还没有一种疗法能进入III期临床试验，不过相关的研究主要关注于皮肤炎症，没有关注瘙痒[8，9]。 尽管如此，还是有很多研究发现，特应性皮炎的瘙痒症状具有季节性[10]，而且在接触过敏原后瘙痒会增强[11]。  本研究论文首页截图 基于以上的研究背景，Kim团队推测IgE可能是特应性皮炎患者体内过敏原诱发瘙痒突然加重的关键所在。 为了证实他们的猜想，Kim和他的同事首先回顾性分析了中重度特应性皮炎患者的临床数据[12]。总的来说，46.5%的特应性皮炎患者在过程中出现了瘙痒突然加重。 与此同时，他们还分析了159名患者血清血清中过敏原特异性IgE的水平。结果发现，具有过敏原特异性IgE的患者比没有过敏原特异性IgE的患者经历瘙痒突然加重的频率更高（51.1% vs 23.1%）。 总的来说，这个回顾性临床研究结果表明：过敏原特异性IgE的存在很可能与特应性皮炎的瘙痒突然加重相关。这也间接证明了：过敏原暴露可能是驱动急性瘙痒发作的一个因素的假设。  患者1真可怜 既然在特应性皮炎患者群体中发现了上述的相关性，接下来就要回到小鼠体内搞清楚背后的分子机制了。 为此，Kim团队构建了急性瘙痒发作的小鼠模型。从小鼠研究来看，在特应性皮炎的背景下，过敏原引发的瘙痒突然加重确实依赖于IgE。 但是，有个让人意外的发现是，特应性皮炎的瘙痒突然加重竟然不依赖于经典的肥大细胞，而是依赖另一种不被注意的嗜碱性粒细胞。 嗜碱性粒细胞与驻扎在皮肤里的肥大细胞类似，也表达IgE的高亲和力受体FcεRI，并在IgE交联后释放类似的效应分子，如组胺、5-羟色胺、类胰蛋白酶和白三烯（LTs）等[13]。  王芳博士 虽然嗜碱性粒细胞与肥大细胞如此相似，但是嗜碱性粒细胞在瘙痒中的作用仍然未知。这在一定程度上可能与嗜碱性粒细胞主要分布在血液中，而不是皮肤常驻细胞有关。 为了证明嗜碱性粒细胞才是特应性皮炎瘙痒突然加重的关键细胞，Kim团队通过流式细胞术分析了12名特应性皮炎患者和12名健康对照受试者的血液。 相对于健康人而言，特应性皮炎患者血液中嗜碱性粒细胞的频率虽然不变，嗜碱性粒细胞的标记物CD203c的表达却升高了。而这种变化与嗜碱性粒细胞对IgE介导的刺激反应性更强有关[14]，或许这就是特应性皮炎瘙痒突然加重的原因。  血液嗜碱性粒细胞分析 在随后的研究中，Kim团队还发现仅靠激活嗜碱性粒细胞就足以诱发瘙痒行为。因此，他们认为，嗜碱性粒细胞在特应性皮炎瘙痒突然加重的过程中发挥了关键作用。 借助于双光子成像技术，Kim和他的同事还发现，在特应性皮炎状态下，皮肤中竟出现了嗜碱性粒细胞浸润，当接触过敏原后，这些嗜碱性粒细胞从圆形变成拉长的形状，变得异常活跃，不仅能在真皮内快速游动，而且出乎意料地与感觉神经末梢有亲密接触。  嗜碱性粒细胞的变化 随后，他们在离体钙成像、基因比对、siRNA干扰等技术的帮助下，证明了过敏原刺激下的嗜碱性粒细胞会释放比组胺致痒能力还强大的白三烯C4（LTC4），而LTC4这种炎症介质又通过与感觉神经元上的受体CysLTR2结合，促使特应性皮炎瘙痒突然加重。 总的来说，这项研究成果告诉我们，特应性皮炎的痒其实是不一样的，甚至可以说慢性瘙痒与瘙痒突然加重是两种疾病，因为它俩的发病机制完全不同。 此外，这一发现不仅从神经免疫学层面解释了为何抗组胺药治疗特应性皮炎相关性瘙痒常常无效，还为特应性皮炎治疗药物的研发提供了新的靶点。  慢性瘙痒（左）和瘙痒突然加重的机制比较 期待这项研究成果早日转化到临床应用，以造福数以亿计的特应性皮炎患者。 参考文献： [1].https://www./cell/fulltext/S0092-8674(20)31755-4 [2].Weidinger S, Beck L A, Bieber T, et al. Atopic dermatitis[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2018, 4(1): 1. [3].Fourzali K M, Golpanian S, Chan Y H, et al. Average daily itch versus worst daily itch in chronic itch evaluation[J]. British Journal of Dermatology, 2020. [4].Wassmann‐Otto A, Heratizadeh A, Wichmann K, et al. Birch pollen‐related foods can cause late eczematous reactions in patients with atopic dermatitis[J]. Allergy, 2018, 73(10): 2046-2054. [5].Wang F, Yang T L B, Kim B S. The return of the mast cell: new roles in neuroimmune itch biology[J]. Journal of Investigative Dermatology, 2020. [6].Ogawa Y, Kono M, Tsujikawa M, et al. IgE-independent pathophysiology of severe atopic dermatitis demonstrated in an IgE-deficient patient[J]. Journal of Dermatological Science, 2016, 82(2): 139-141. [7].Spergel J M, Mizoguchi E, Oettgen H, et al. Roles of T H 1 and T H 2 cytokines in a murine model of allergic dermatitis[J]. The Journal of clinical investigation, 1999, 103(8): 1103-1111. [8].Deleanu D, Nedelea I. Biological therapies for atopic dermatitis: An update[J]. Experimental and therapeutic medicine, 2019, 17(2): 1061-1067. [9].Heil P M, Maurer D, Klein B, et al. Omalizumab therapy in atopic dermatitis: depletion of IgE does not improve the clinical course–a randomized, placebo‐controlled and double blind pilot study[J]. JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft, 2010, 8(12): 990-998. [10].Kim M, Kim Y M, Lee J Y, et al. Seasonal variation and monthly patterns of skin symptoms in Korean children with atopic eczema/dermatitis syndrome[C]//Allergy & Asthma Proceedings. 2017, 38(4). [11].Jaworek A K, Szafraniec K, Jaworek M, et al. Cat allergy as a source intensification of atopic dermatitis in adult patients[J]. Trends in Biomedical Research, 2019: 39-47. [12].Simpson E L, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(24): 2335-2348. [13].Voehringer D. Protective and pathological roles of mast cells and basophils[J]. Nature Reviews Immunology, 2013, 13(5): 362-375. [14].Brunner T, Heusser C H, Dahinden C A. Human peripheral blood basophils primed by interleukin 3 (IL-3) produce IL-4 in response to immunoglobulin E receptor stimulation[J]. The Journal of experimental medicine, 1993, 177(3): 605-611.  本文作者 | BioTalker 痒~ |
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