|
作者：张诚诚、张聪明、王谦、孙亮、任程、李忠
来源：中华创伤骨科杂志, 2018,20(9) 随着社会交通工具飞速发展，交通事故所致高能量创伤患者越来越多，常伴有严重软组织损伤及开放性骨折，并发症明显增加，骨不连就是其中最严重的并发症之一，据不完全统计，美国每年约有500万人发生骨折，其中骨不连的发生率达5%~10%[1]。骨不连在临床上治疗困难，周期长且花费大，给患者造成严重的经济负担及心理创伤。为解决这一医学难题，Ilizarov技术于20世纪50年代诞生[2]，该技术为广大骨不连患者带来福音，对骨不连的治疗有着里程碑式意义，其最初由俄罗斯医生Ilizarov发明，并应用于临床治疗骨折、骨不连等。在进一步深入研究后，Ilizarov发现张力-应力法则（law of tension stress，LTS）[3,4]，同时，证实牵张骨断端可诱发局部骨再生，提出'应力刺激'成骨理论，其本人及其他学者对Ilizarov技术牵张成骨进行了大量基础研究。Ilizarov技术的牵张成骨生物学原理是基于张力-应力法则，即生物组织缓慢牵拉产生一定张力，刺激组织再生和活跃生长，从而修复组织缺损[3,4]。与其他技术不同的是，通过缓慢牵拉，刺激自身组织细胞的分裂和再生潜能，达到畸形矫正、控制感染、组织缺损修复等治疗目的，而该技术在分子生物学方面，也有许多研究成果。在Ilizarov技术的牵张成骨基础研究中，国内外学者研究发现许多生长因子可促进骨再生，如骨形成蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）、转移生长因子β（transforming growth factorβ, TGF-β）[5]、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor, PDGF）、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors-1, IGF-Ⅰ）、富血小板血浆（platelet-rich plasma, PRP）[6]等，这些生长因子均由细胞外基质释放，可刺激细胞生长、增殖、迁移和分化[7,8]。有研究[8]显示，BMP是骨修复过程中最主要的诱导因子，大量研究[9,10]表明，成骨细胞受到机械力刺激后，BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-7[11]在转录水平上明显上调。Makhdom等[12]发现在牵张成骨过程中BMPs浓度较高。动物研究[13]证明，在牵张成骨过程中，在牵张间隙注入BMP可增加成骨量，促进牵张区新骨形成和骨矿化。VEGF是血管生长重要调节因子，而新生血管形成是骨愈合、修复再生的必要环节[13,14]，Dai和Rabie[15]研究证实VEGF-A在调节软骨细胞、成软骨细胞和成骨细胞活性方面起重要作用。FGF可促成细胞增殖、迁移、分化和血管生成，Haque等[16]研究发现在牵张成骨过程中碱性成纤维细胞生长因子（basicity fibroblast growth factor, bFGF）高表达，Kawaguchi等[17]发现FGF2在加速新鲜骨折愈合中作用非常明显。在基础研究中，发现还有许多生长因子活跃表达，但Ilizarov技术的牵张成骨具体机制还不完全清楚，尚需进一步实验研究来阐明。骨不连即骨折不愈合，是指骨折正常愈合过程终止，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)定义骨不连为骨折9个月未愈合，且已3个月没有进一步愈合倾向[18]。骨不连是高能量损伤所致开放粉碎性骨折的常见并发症，常伴有软组织和骨的感染及缺损，以往对骨不连的治疗，主要采取清创、植皮或皮瓣转移覆盖、内固定加植骨以及带血管蒂腓骨移植等方法[19]，但由于对软组织损伤的预估不足、清创不彻底，以及置入内固定失败等原因而导致骨不连，这些传统治疗方法，使患者接受多次手术、经济负担重、身心痛苦且临床治愈率低。有Meta分析[20]表明，Ilizarov技术能很好地治愈下肢感染性骨不连，并取得良好的功能效果。与传统治疗方法相比，Ilizarov技术能更好地矫正肢体畸形、控制感染、修复骨与软组织缺损，同时，Ilizarov技术治疗骨不连能极大减少手术次数，减轻患者经济负担，但在临床实际应用过程中，我们发现Ilizarov技术用于治疗骨不连还存在许多问题。Wani和Syed等[21]应用Ilizarov技术行骨搬运治疗26例胫骨感染性骨不连患者，其带架时间长（平均带架时间大于6个月），且并发症较多，如针道感染（88.0%）、肢体短缩(15.4%)、关节僵硬（30.8%）及内外翻畸形(34.6%)等问题。Lal和Rajni等[22]也采用Ilizarov技术对60例复杂胫骨骨不连患者进行治疗，平均带架时间超过12个月，同样发生针道感染（13.3%）、马蹄足畸形（6.7%）、肢体短缩（1.7%）等并发症。周祖彬等[23]对22例创伤后胫骨感染性骨不连患者采用Ilizarov技术进行骨搬运治疗，其带架时间较文献[24]报道带架时间延长，针道感染（18.2%）、骨不愈合(13.6%)并发症等较多。Yin等[25]同样应用Ilizarov技术对110例感染性胫骨、股骨骨不连患者行骨搬运治疗，在长时间带架期间针道感染发生率高(63.6%)，且有病例出现骨不连(10.9%)、轴向偏移(29.1%)以及再骨折（1.8%）等问题。临床上单独应用Ilizarov技术行骨搬运治疗骨不连，还存在许多问题，如带架时间长，以及长时间带架导致患者依从性差、高针道感染率和关节僵硬等问题。为解决这一问题，有许多学者提出应用Ilizarov技术联合其他内置物对骨不连进行治疗，目前已取得了一些成果。Patel等[26]早在2000年就应用Ilizarov技术治疗肱骨骨折髓内固定术后骨不连。根据术前原髓内钉的情况决定是否取出，若原髓内钉情况允许（无髓内钉松动、断钉及影响关节功能等），取出原髓内钉锁钉后将主钉留在原位，再辅以Ilizarov外架进行骨搬运治疗，若原髓内钉情况不允许，则更换髓内针或髓内钉，再辅以Ilizarov外架进行骨搬运治疗。患者平均骨愈合时间4个月（3~6月），平均带架时间6个月（5~8月），但有3例出现暂时性神经麻痹（术后3个月全部恢复）、3例短缩移位、高针道感染率（75.0%）及患者对外架耐受性较差。Elrosasy等[27]同样应用Ilizarov技术联合髓内固定对18例（8例应用Ilizarov外架）肱骨骨不连患者行骨搬运治疗，所有患者均获得良好的骨愈合。患者平均带架时间4.5个月(3.2~8.0个月)，X线检测平均骨愈合时间4.2个月（3.0~7.0个月），明显缩短了患者带架时间及骨愈合时间，考虑与联合髓内固定提高了骨端稳定性有关。该研究应用Ilizarov技术联合髓内固定治疗肱骨骨不连，在外固定支架施加轴向加压时，髓内钉可防止骨断端成角移位；此外，在外架移除后，髓内钉可作为内夹板留在原位，一旦骨愈合建立即可早期去除外固定支架，并可防止在原骨不连断端处再骨折。但依然存在轻微骨短缩（17.0%）及肩、肘关节僵硬（17.0%）以及针道感染（39.%）等问题。为了进一步研究Ilizarov技术联合髓内固定治疗骨不连的优势，Popkov等[28]通过动物实验研究，证实Ilizarov技术联合髓内固定较单独Ilizarov技术行骨搬运的力学稳定性更好，且Ilizarov技术联合髓内固定骨折较单独Ilizarov技术固定明显缩短了带架时间。Gulabi等[29]应用Ilizarov技术联合髓内固定对5例胫骨缺损性骨不患者进行治疗观察，骨愈合时间平均4.6个月（3.3~5.5个月），明显缩短了患者带架时间（平均带架时间4个月），早期去除外固定支架，降低了针道感染率（25%），促进患肢功能的恢复，但主要的一个问题就是，针道感染波及髓腔（20%）。应用Ilizarov技术联合髓内固定是治疗骨不连的一个优势，有潜力克服骨段短缩、塑型变形、角变形及再生骨段骨折的问题。与经典的单纯Ilizarov外固定支架相比，这种组合技术具有减少外固定支架使用时间、外固定指数（external fixation index, EFI）的潜力。Bernstein等[30]对58例胫骨骨不连患者进行分组治疗，单独采用Ilizarov技术30例，Ilizarov技术联合髓内固定28例，对比分析结果显示Ilizarov技术联合髓内固定较单独应用Ilizarov技术的带架时间明显缩短（平均缩短4个月），单独应用Ilizarov技术和Ilizarov技术联合髓内固定的愈合指数分别为61 d/cm、75 d/cm，两组的其他并发症无明显差异。王斌等[31]应用Ilizarov技术联合髓内固定对22例非感染性胫骨缺损性骨不连患者行骨搬运治疗，缩短了带架时间，但在治疗中有患者出现肢体骨段滑移回缩，考虑因固定不牢固及断端不能加压所致，而且，有患者出现骨矿化延迟及关节僵硬等并发症，且该研究中有1例患者在安装外架过程中，因全针打入髓内钉锁定孔而致骨延长失败。应用Ilizarov技术联合髓内固定行骨搬运治疗骨不连，缩短患者带架时间，增加骨段稳定性，并能克服骨段短缩、变形和再生骨骨折等问题[32]，但在临床应用过程中依然存在问题，如针道感染波及髓腔、断端不能加压，以及全针打入髓内钉锁定孔导致骨延长失败等问题。再者，对于存在成角畸形、骨质过度硬化、髓腔狭窄以及累及关节附近的骨不连也不适合应用髓内固定，因此，对于骨不连的治疗还有待进一步优化治疗方案，来促进骨愈合、减少并发症。鉴于Ilizarov技术联合髓内固定所存在的问题，有学者提出应用Ilizarov技术联合钢板治疗骨不连。对于治疗大段缺损性骨不连，已有许多种骨移植技术被应用于临床，如带血管蒂腓骨移植、松质骨骨搬运等。有许多学者已采用Ilizarov环架、单臂外架以及Ilizarov技术联合髓内固定进行骨搬运治疗缺损性骨不连。运用Ilizarov技术牵张成骨是最近几十年才开始广泛采用的方法，但该技术存在带架时间过长、患者依从性差等问题；单臂外架较Ilizarov环架可最大程度简化使用的外架部件，单臂外架在髓内钉上进行骨搬运可控制肢体长度和力线对准，并可早期去除外架，然而，过长的带架时间和持续存在的针道感染被认为是使用髓内固定的禁忌证；Ilizarov技术联合髓内固定可缩短患者带架时间、克服骨段短缩以及变形等问题，但是该技术不能对断端加压，且存在针道感染波及髓腔的风险。在2007年，Iobst和Dahl[33]报道了一种新的肢体延长术即Ilizarov环架结合经皮置入锁定钢板，后来也有一些学者[34,35,36]应用Ilizarov技术联合钢板治疗骨不连，该项技术除可明显缩短带架时间和防止再骨折外，还可中和骨端应力，维持骨端稳定性以及解剖对位。有学者[37]采用Ilizarov技术联合钢板对2例股骨缺损性骨不连患者进行治疗观察，2例患者外固定指数分别为12.7 d/cm、14 d/cm，带架时间都小于4个月，由于缩短带架时间，可降低针道感染率及其他相关并发症发生率，但也有膝关节僵硬发生，1例膝关节活动度0~100°（患者满意），另外1例膝关节活动度0~70°。这种组合技术的优点是减少外架固定时间、校正肢体长度、防止再骨折，并使患者早期康复。Oh等[34]应用Ilizarov技术联合钢板对10例胫骨缺损性骨不连患者行骨搬运治疗，患者平均带架时间小于3个月（平均77 d），并发症发生率低，但该技术的一个缺点就是钢板的弯曲和轴向刚度较差。Girard等[35]、Apivatthakakul和Arpornchayanon[36]也应用Ilizarov技术联合钢板分别对胫骨及股骨骨不连进行骨搬运治疗，明显缩短了患者带架时间，而且，该联合技术可校正肢体长度和对准、稳定固定、早期去除外架，并且还可在骨端对接时压缩运输段。以上病例均获得对接部位和牵张骨痂的一次愈合，骨愈合良好。Ilizarov技术联合钢板固定治疗骨不连，可明显缩短患者带架时间，减轻患者的负担。并可避免针道感染波及髓腔的风险、保持骨端稳定性以及防止再骨折的发生。同时，可消除骨端对接愈合所需时间，并对开放性或感染性骨缺损也有一个良好的疗效[34,35,36]。Ilizarov技术单独用于治疗骨不连，较以往内固定加植骨的方法而言，减少患者手术次数，减轻患者经济负担，能更好地矫正肢体畸形，并对感染性骨不连及大段缺损性骨不连有良好的疗效，但是，依然存在许多问题，例如患者带架时间过长、依存性差，同时，针道感染、延迟愈合、骨不连、关节僵硬等并发症多[38,39]。为解决这一问题，有学者[30]提出应用Ilizarov技术联合内置物治疗骨不连，应用该技术有其一定的适应证，Ilizarov技术联合内置物治疗骨不连的一般适应证是闭合性骨骺、无活动性髓腔感染以及内置物植入部位须有软组织覆盖。当然，该内外联合技术对术者要求较高，不仅需要术者掌握外固定理论及操作技术,还需要配备齐全的外固定架及相应的内置物器械，否则在术中或治疗期间会遭遇各种问题。此外，Ilizarov技术联合内置物治疗骨不连在髓内或髓外置入内置物时，也会影响骨不连部位的血供，但其可维持骨不连断端更稳定的力学坏境，继而促进骨愈合，因此，对于采用Ilizarov技术联合内置物治疗骨不连者，须严格掌握其手术适应证。Ilizarov技术联合髓内固定治疗骨不连，缩短患者带架时间、促进骨愈合，同时，能减少骨段短缩及变形等并发症。然而，在临床应用过程中，仍发现许多问题，如针道感染波及髓腔、断端不能加压，以及全针打入髓内钉锁定孔导致骨延长失败等。Ilizarov技术联合钢板治疗骨不连，可明显缩短患者带架时间，降低针道感染波及到髓腔的风险，同时，钢板能中和骨端应力、保持骨端稳定性并加速骨愈合，但是，依然存在关节僵硬、针道感染等并发症。针对目前治疗骨不连所存在的问题，许多临床医生一直在改进治疗方法，但是，对于骨不连发生的具体机制以及Ilizarov技术的牵张成骨分子生物学机制尚不完全清楚，如牵张过程中组织再生的分子生物学机制？应力刺激如何使细胞发生分裂？还有，牵张骨端血管再生的分子机制？因此，还需进一步深入研究，来揭示Ilizarov技术的牵张成骨分子生物学机制和骨不连发生的生物力学机制，其带来的理论突破将会大大推动临床应用和发展。
|
