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简介： 癌症免疫疗法利用免疫系统的被动或主动免疫反应来治疗癌症。传统的癌症治疗方式是通过手术移除癌细胞或用放化疗杀死癌细胞，癌症免疫疗法则可以诱导免疫系统移除或杀死癌细胞。 被动癌症免疫疗法，患者接受预制的抗体，这些抗体直接针对肿瘤相关抗原，并与靶点结合，导致免疫系统清除这些抗原，从而杀死癌细胞。主动癌症免疫治疗是一种新兴的治疗方式，它可以利用免疫系统的适应性反应来杀死试图逃避免疫系统的癌细胞。这种新的免疫调节治疗方法伴随着新的治疗反应模式和治疗相关的毒性作用，这是以前在传统的细胞毒性化疗中所没有看到的。 传统化疗的成功取决于已知肿瘤体积的迅速缩小和新肿瘤的消失。免疫治疗则会有一个初始的延迟治疗反应，包括肿瘤大小减小缓慢，治疗后开始会出现新肿瘤或肿瘤增大，这些肿瘤最终会随着时间延长而消失或变小，不需要进一步治疗。此外，主动癌症免疫治疗可导致自身免疫不必要的激活，导致广泛的毒性作用。如果没有正确认识，这些与治疗相关的自身免疫毒性作用可能被误认为是转移性疾病进展，或误诊为感染、炎症性疾病，从而导致治疗延误，可能造成更严重的并发症。本文将回顾癌症免疫治疗的重要概念，并讨论与免疫相关的反应模式和免疫相关的不良事件，并给出多种影像成像的病例，以帮助放射科医生准确地解释免疫后治疗的图像。 癌症免疫治疗 癌症免疫治疗是在免疫监测概念的基础上发展起来的。在免疫监测过程中，免疫系统负责早期发现异常细胞并产生适当的抗肿瘤反应来清除癌细胞。免疫系统通过检测肿瘤相关抗原来增强抗肿瘤反应。癌症患者存在肿瘤抗原抗体滴度证实了这种能力。然而,身体不能产生足够的抗肿瘤反应,因为癌细胞可以逃避免疫系统的检测和抑制抗肿瘤免疫反应,使他们能够在体内的生长和转移。据此，癌症免疫治疗的目的是增强免疫反应，以达到有效抗肿瘤的目的。现有的癌症免疫疗法根据治疗引起的免疫反应分为两大类:被动免疫反应和主动免疫反应。 被动癌症免疫治疗 针对已知癌症相关蛋白的预制单克隆抗体已用于治疗癌症，包括曲妥珠单抗，针对人表皮生长因子受体2（HER2）；贝伐单抗，针对血管内皮生长因子（VEGF）；利妥昔单抗，针对CD20抗原。 预制的单克隆抗体通过阻断受体位点和信号蛋白抑制癌细胞生长，并通过标记癌细胞以使其被免疫系统移除而诱导癌细胞死亡。例如,贝伐单抗与VEGF结合,通过阻断血管生成抑制肿瘤的生长；利妥昔单抗治疗淋巴瘤通过结合到淋巴细胞表面的CD20蛋白激活补体和细胞介导的细胞毒性反应诱导细胞死亡。预制的单克隆抗体也已经应用于释放靶向细胞毒性化疗药物和放疗。 不幸的是，癌细胞可以通过失去或减少靶向肿瘤抗原的表达而对被动抗体疗法产生抗药性。一种对抗随着时间推移而产生治疗耐药性的方法是使用主动免疫反应，它可以潜在地检测并适应肿瘤的变化，从而防止肿瘤从免疫系统逃逸。 主动癌症免疫治疗 主动癌症免疫疗法通过激活细胞免疫和体液免疫来调节免疫系统对抗癌症。目前使用的主动癌症免疫疗法包括重组细胞因子、生物化疗、疫苗接种和免疫调节单克隆抗体。 美国FDA批准的重组细胞因子有白介素-2（IL-2），干扰素-α（IFN-α）。细胞因子已被用于治疗黑素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤、慢性粒细胞白血病和卡波西肉瘤。IL-2和IFN-a刺激t细胞增殖和功能活化，增强自然杀伤细胞活性，并触发活化淋巴细胞释放额外的促炎细胞因子。毒性效应常常限制治疗的时间，并限制于对特定的病人治疗。 生物化疗是传统的细胞毒性化疗药物和重组细胞因子联合应用。重组细胞因子IL-2或IFN-a可同时与单一化疗药物联合使用，或与多种化疗药物联合使用，包括达卡巴嗪、顺铂、长春碱和替莫唑胺等化疗药物。细胞因子的主动免疫反应加上细胞毒性化疗药物对癌细胞的破坏（这使免疫系统可以探测的肿瘤抗原数量增加），使生物化疗能够改善细胞因子的主动免疫反应。然而，与单药治疗相比，缓解率的提高是以增加毒性为代价的，并且没有证据表明显著的生存获益。 疫苗也被用来触发对抗癌症的主动免疫反应。目前，FDA唯一批准用于癌症治疗的疫苗是西普鲁塞（sipuleucel-T），于2010年4月批准用于转移性前列腺癌的治疗。其他癌症疫苗仍然在实验中。 免疫调节性单克隆抗体治疗利用预制的单克隆抗体直接针对T细胞表面的分子靶点，以调节T细胞激活。虽然使用预制单克隆抗体，最终结果是通过调节T细胞功能直接激活适应性免疫反应，不像被动免疫治疗。伊匹单抗是FDA批准的首个免疫调节单克隆抗体。 T细胞免疫调节机制 随着更多的T细胞激活调节途径在分子水平被阐明，更多的调节免疫应答的癌细胞靶点正在开发中。细胞表面参与调节T细胞活化的受体-配体对被称为免疫检查点。伊匹单抗（Ipilimumab）是一种细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)免疫检查点抑制剂。CTLA-4是一种重要的免疫耐受调节因子，也是T细胞介导的对癌细胞免疫应答的主要负调控因子之一。 T细胞遇到抗原呈递细胞表面的抗原时，抗原呈递细胞表面的B7共同刺激分子结合到T细胞表面的CD28分子,导致T细胞活化(图1),然后激活的T细胞表面暂时性高表达CTLA-4,它能够超过CD28分子结合B7 共同刺激分子活化T细胞的作用，从而关闭活化的T细胞(图1)。正常情况下,这种负性调控机制防止自身免疫。但是在主动免疫作用于癌症时,CTLA-4抑制剂防止激活的T细胞受抑制,从而攻击癌细胞,并允许免疫系统持续杀死癌细胞(图1)。 图1、 T细胞免疫检查点抑制的作用机制。1:抗原呈递细胞(APC)在其细胞表面显示肿瘤抗原主要组织相容性复合体(MHC)分子，由T细胞表面的T细胞受体检测。APC细胞表面的共同刺激分子B7与T细胞表面的CD28结合，T细胞被激活。2: T细胞的激活导致T细胞表面CTLA-4的表达增加。CTLA-4在结合共刺激B7分子方面胜过CD28, T细胞激活被关闭。3:在存在CTLA-4抑制单克隆抗体，如ipilimumab的情况下，CTLA-4抗体与T细胞表面的CTLA-4结合，防止T细胞失活。 新型治疗反应模式 根据世界卫生组织标准或实体瘤疗效评价标准(RECIST)，对化疗、放疗或手术切除等传统癌症治疗的疗效评价是基于肿瘤体积缩小和没有新肿瘤出现。早期肿瘤长大或出现新肿瘤被认为是疾病进展，治疗失败。肿瘤大小不变也被认为是治疗失败。 相反，早期的临床经验表明，与化疗相比，重组细胞因子、癌症疫苗和免疫调节单克隆抗体显示治疗反应延迟。临床上会出现疾病显著稳定，肿瘤短暂增大或出现新肿瘤，随后会有肿瘤缩小或肿瘤大小长期稳定。在伊匹单抗治疗转移性黑色素瘤最长的随访研究中，完全应答者达到应答的平均时间为30个月。 伊匹单抗治疗后有四种不同的治疗反应模式。第一种是治疗结束后已知肿瘤体积减小，没有新肿瘤出现的证据。这是化疗后的传统预期反应(图2)。 图2、65岁女性左胸壁转移黑色素瘤复发完全缓解。（a-c）PET最大密度投影图，（a）免疫调节单克隆抗体(ipilimumab)治疗前，(b)治疗结束后3周，(c)治疗后16个月图像显示了胸壁肿块治疗反应的变化。请注意，治疗后立即出现一过性纵隔和肺门结节病样淋巴结肿大，但自行消失。(d)治疗前轴位CT显示左侧胸壁肿块。(e)治疗16个月后的CT图像显示胸壁肿块变小。如图c所示，左侧胸壁与治疗相关的软组织增厚区域及邻近肌肉轻度弥漫性FDG摄取，提示为炎症改变。治疗结束后的24个月，患者在影像学上表现为持续完全缓解。(f)完成治疗后3周，胸部PET/CT融合图像显示纵隔淋巴结FDG摄取，这与治疗相关的结节病样淋巴结肿大一致。(g)治疗完成后4个月的胸部PET/CT融合图像显示纵隔肿大淋巴结的缩小，这一发现与治疗相关的结节病样淋巴结肿大恢复符合。 第二种反应模式是治疗结束后临床上疾病稳定(图3)。有时，疾病长时间稳定后，肿瘤负荷最终下降。这种治疗反应的延迟很可能反映了免疫系统通过激活和扩增肿瘤反应性T细胞来控制肿瘤达到初始反应的时间间隔。 图3、疾病稳定。(a)完成伊匹单抗治疗2个月后胸部 PET MIP图(上)和PET/CT融合图像(下)显示隆突下代谢活跃的转移性淋巴结。(b)治疗完成4个月后胸部 PET MIP图(上)和PET/CT融合图像(下)显示隆突下转移结节稳定，未见新的FDG活性转移病灶。(c)治疗完成后7个月的胸部 PET MIP图(上)和PET/CT融合图像(下)显示隆突下转移淋巴结持续稳定。大小有轻微增加，可能与治疗有关，但没有改变FDG的活性。此外，没有证据表明出现了新病灶。通常，转移性黑色素瘤患者在传统化疗后的无进展生存期约为2 - 3个月。该病人在癌症免疫治疗后表现为临床上显著稳定的转移性疾病。 第三种模式也是一种延迟的治疗反应，表现为治疗后一开始肿瘤增大，肿瘤负荷增加(图4)。这种肿瘤大小的增加反映了尽管免疫反应足够，肿瘤大小仍增加，和/或免疫细胞浸润,肿瘤伴或不伴水肿导致肿瘤大小暂时增加。这两种解释均已经肿瘤活检证实。最终肿瘤负荷会下降。 图4、肿瘤治疗后增大。(a)伊匹单抗治疗前胸部轴位增强CT图像显示左侧腋窝转移淋巴结(箭)。(b)治疗结束3周后胸部CT图像显示腋窝转移性淋巴结明显增大。(c)根据免疫反应标准指南，治疗后初始影像学研究后4周即治疗完成后7周获得的轴位CT图像显示腋窝淋巴结略有缩小。(d, e)治疗后7个月(d)和13个月(e)轴位CT图像显示淋巴结持续缩小。(f)治疗结束后26个月的CT随访显示一个3毫米部分钙化的淋巴结(箭)，代表左腋窝淋巴结转移消退。 第四种反应模式是在治疗结束后，后续随访检查中肿瘤负荷降低之前，出现新的病变。新病灶的出现可能代表微转移灶大小的增加，这些微转移灶最初太小，无法在影像学上看到。由于肿瘤有免疫细胞浸润，这些微转移变得更大，在治疗后的影像中得以发现。 这些新出现的免疫调节治疗后的治疗反应模式，表明主动癌症免疫治疗时，世界卫生组织和RECIST实体肿瘤评价标准的不足。因此，从ipilimumab的II期临床试验中观察到的治疗反应模式被用于开发免疫相关反应标准，以评估免疫治疗后的治疗反应。 因为某些免疫治疗临床上会有治疗反应延迟，因此恰当的影像随访对评价癌症免疫治疗是否获益非常重要。免疫相关反应标准专门针对适当的影像学随访提出了建议。免疫相关反应关键点如下：(a)由于免疫治疗的反应可能延迟，治疗结束后对治疗反应或疾病进展的影像学评估应在至少间隔4周进行连续两次随访影像学研究；(b)与以往实体瘤反应标准不同，新的或增大的病变并不一定代表在治疗结束后立即出现疾病进展。因此，随访成像应在至少4周后进行，以评估肿瘤负荷的进一步变化。 免疫相关反应标准并没有明确说明哪种影像学方法应该用于评价治疗反应。解剖成像(即，CT)、解剖和代谢融合成像(即，FDG PET/CT)在评价治疗反应时可互换使用。免疫相关反应标准的影像学评估不包括肿瘤代谢的变化。然而，用FDG PET/CT可以更早地发现免疫相关不良事件，并能提前发现临床症状，允许早期治疗干预。 在临床实践中，使用目前可用的影像学工具评估治疗反应时，执行免疫相关反应标准有助于避免有效免疫治疗的过早终止。但是开发能够区别炎症反应和肿瘤增生的新型影像工具正在努力进行中。用来检测细胞增殖或细胞死亡的新型PET放射性示踪剂，包含氨基酸、核苷酸、胆碱和s-受体配体等，正处在研究阶段。此外，研究使用磁共振(MR)成像来揭示细胞凋亡和细胞溶解以监测肿瘤对免疫治疗的反应，文献中已有报道。这些影像学方法在常规临床实践中的可行性正在积极研究中。 摘译自Radiographics 2015；35：424-437 |
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