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副肿瘤综合征(paraneoplastic neurological syndromes,PNS)是发生于近0.01%的肿瘤患者的罕见的严重的累及神经系统的自身免疫性疾病[1]。目前认为,PNS的发生可能与针对表达于肿瘤细胞和神经系统的抗原产生的抗体的交叉免疫反应有关[2]。 随着对肿瘤疾病认识的提高和早期神经肿瘤抗体的检测,PNS的发生率呈上升趋势。早期认识并诊断PNS有助于发现隐袭的肿瘤。 PNS能影响神经系统的任何部分,其中副肿瘤性脊髓病与典型的边缘性脑炎、副肿瘤性小脑变性、Lambert-Eaton肌无力综合征和副肿瘤性周围神经病相比,尤为罕见,约占全部PNS的6.5%[3]。因此,本文对作者医院2010年1月至2019年6月期间诊治的副肿瘤性脊髓病的临床特点和预后进行报道。 1 对象和方法 1.1 观察对象 收集宣武医院2010年1月至2019年6月期间诊断为确定的或者可能的副肿瘤性脊髓病的住院患者。 副肿瘤性脊髓病属于副肿瘤综合征中的非经典症候,诊断基于Graus等[4]的共识指南。首先以进行性脊髓病、亚急性脊髓病、副肿瘤性脊髓病和副肿瘤综合征为关键词在作者医院病案系统中检索,回顾性分析相关病历资料,筛查表现为脊髓病和/或共病肿瘤、和/或共存神经肿瘤抗体的患者。再根据Graus标准,伴有神经肿瘤抗体和癌症的非经典症候者诊断为确定的副肿瘤综合征;神经系统症候(经典或者非经典)伴有部分特征性神经肿瘤抗体,或者非经典症候伴有肿瘤但不伴有神经肿瘤抗体诊断为可能的副肿瘤综合征。宣武医院伦理委员会和全部患者同意出于研究目的使用病历资料。 1.2 方法 收集患者的相关临床数据,包括患者年龄、性别,发病时神经系统和系统性症状,发病至确诊的时间间隔,发病至不能行走依赖轮椅的时间间隔,治疗和随访的时间,实验室检查及影像学检查资料。 1.2.1 实验室检查: 所有患者经历全面的实验室检测,包括血细胞计数、肝肾功能、甲状腺功能,肿瘤标记物、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE),抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子、血清蛋白电泳、免疫球蛋白含量,血和脑脊液水通道蛋白-4(aquaporin-4,AQP4)抗体和神经肿瘤抗体,脑脊液流式细胞学和细胞学。 神经肿瘤抗体包括抗神经元核抗体1(antineuronal nuclearautoantibody1,ANNA-1,anti-Hu),抗神经元核抗体2(ANNA-2,anti-Ri),浦肯野细胞胞浆抗体1型(Purkinje-cell cytoplasmic autoantibodytype 1,PCA-1,anti-Yo),塌陷反应调节蛋白-5抗体(collapsin response-mediator protein 5-immunoglobulin G,CRMP-5-IgG),神经囊泡的双载蛋白抗体(amphiphysin-IgG),谷氨酸脱羧酶65抗体(glutamic acid decarboxylase 65-IgG,GAD-65-IgG),以及Ma2抗体(anti-Ta),其检测方法为间接免疫荧光法[5]。AQP4抗体检测方法为细胞转染免疫荧光法(cell based transfectionimmunofluorescence assay,CBA)[6]。 1.2.2 影像学: 收集头颅、颈髓和胸髓磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)资料,包括T1加权像、T2加权像和T1增强加权像,正电子发射体层扫描(positronemission tomography,PET),以及排查肿瘤的其他超声和影像学检查。 2 结果 共纳入10例患者,其中男6例、女4例。10例患者中,7例为确定的副肿瘤综合征,包括CRMP-5抗体+小细胞肺癌1例、抗Ri抗体+乳腺癌1例、抗Hu抗体+小细胞肺癌1例、抗Hu抗体+结肠癌1例,神经系统症候+经典的神经肿瘤抗体+未发现肿瘤2例(其中amphiphysin抗体1例,Yo抗体1例);3例为可能的副肿瘤综合征,包括进行性脊髓病+肾细胞癌1例,慢性进行性脊髓病+小细胞肺癌1例,亚急性脊髓病+淋巴瘤1例。患者的部分临床表现、血清学、脑脊液检查,肿瘤种类和影像学特点等见表1、表2。 2.1 临床特征 10例患者均表现为进行性脊髓病,其中亚急性起病3例,隐袭起病7例。起病年龄46～71岁,平均59.2岁。临床表现以脊髓病为主,其中孤立性脊髓病7例,伴有周围神经损害症状2例,伴有僵人综合征1例。10例患者中以下肢无力首发4例,以感觉异常首发1例,以感觉及运动障碍同时起病者5例。病程中9例患者肢体无力为双侧同时起病,无力程度相对对称,例2是单侧起病,就诊时双侧肌力受累程度一致;感觉障碍起病的1例患者(例1),感觉异常从双侧下肢向上进展至腹部;没有患者出现呼吸障碍;9例患者伴有尿便功能障碍。4例(40%)患者起病后6个月不能行走。10例患者中3例腱反射减低(患者4.5和7),病理征均阴性。 2.2 实验室检查 10例患者中9例行腰穿检查脑脊液,其中8例异常,5例表现为淋巴细胞为主的细胞数增多(平均47/μL,正常参考值范围13～102/μL),5例蛋白升高(平均120mg/dL,正常参考值范围60～188 mg/dL),6例脑脊液特异性寡克隆区带阳性。 10例患者中7例患者血清和脑脊液神经肿瘤抗体均阳性,其中抗amphiphysin抗体1例,抗CRMP-5抗体1例,抗Hu抗体3例,抗Yo抗体1例,抗Ri抗体1例。所有患者血清AQP4抗体阴性。 10例患者中两例腱反射减低者行肌电图检查,结果提示感觉为主的周围神经损害,进一步行重频电刺激检查未见异常;其余患者未行肌电图检查。 2.3 影像学表现 10例患者中,5例颈、胸髓MRI提示有T2异常信号(图1～4)。其中4例患者表现为长节段信号异常(均>3个椎体节段,平均5.25个节段),病灶对称性累及传导束或者脊髓灰质:侧索1例、后索1例、中央灰质2例,其中患者1脊髓异常信号伴有轻度强化;患者10表现为胸髓短节段异常信号。10例患者均行头颅MRI检查,均未发现符合多发性硬化的特点的表现,如垂直于脑室长轴的及室旁异常信号或皮层下弓状纤维异常信号。 图 1 患者1颈胸段脊髓MRI表现:矢状位可见18个节段的长脊髓病变(A、B图中箭头所示为病灶),不同脊髓节段轴位可见对称性累及中央灰质(C～E图中箭头所示为病灶) 下载原图 10例患者中8例证实患有肿瘤,其中7例患者经组织学检查证实患有肿瘤,1例患者经PET-CT证实患有肿瘤。脊髓病先于肿瘤发现的患者有7例,出现神经系统症状到发现肿瘤的平均时间为8.2个月(1.5～19.0个月)。 10例患者中5例(患者1、2、3、8和10)行脑脊液流式细胞学排查淋巴瘤,结果均为阴性;5例患者行全身PET-CT检查,4例发现肿瘤,未发现脊髓病灶高代谢,其中例5发现多处骨质葡萄糖摄取不均匀增高,推测未转移可能,其他患者常规检查未发现转移征象。 图3 患者2胸髓MRI表现：矢状位可见T10～12异常信号（A图中两箭头之间为病灶范围），不同脊髓节段轴位可见对称性累及中央灰质（B、C图中箭头所示） 下载原图 图4 患者8的胸髓MRI影像：矢状位可见T8～11的长节段T2异常信号（A图中两箭头之间为病灶范围），不同脊髓节段轴位可见侧索对称性异常信号（B、C图中箭头所示） 下载原图 2.5 治疗和预后 10例患者中9例接受免疫治疗和/或肿瘤治疗,其中单纯手术治疗3例(患者1、4和7),单纯糖皮质激素治疗1例(患者3),手术+糖皮质激素治疗1例(患者6),糖皮质激素+肿瘤化疗治疗1例(患者9),手术+糖皮质激素+肿瘤化疗治疗3例(患者2、5和10)。脊髓症候发病至开始免疫治疗的时间间隔为1～40个月,10例患者中6例在副肿瘤性脊髓病确诊时应用激素,4例甲泼尼龙1 g/d冲击5 d(患者2、3、6和10),2例应用地塞米松20 mg/d治疗10 d(患者5和9),之后序贯泼尼松缓慢减量,在神经内科治疗过程中均未使用免疫抑制剂,患者治疗后临床症状均无明显改善。 患者均随访至2019年6月底,平均随访26.7个月(1.5～49.0个月),其中2例(患者5和患者9)随访时病情平稳,6例(患者2、3、4、6、8和10)加重,死亡2例(患者1和患者7分别于脊髓病发病24和23个月后死亡)。 3 讨论 副肿瘤性脊髓病属于自身免疫性脊髓病[7],是系统性肿瘤与脊髓共有的抗原表位引起的交叉免疫损伤所致。该病虽然罕见,但是由于多先于肿瘤发病,所以早期诊断识别很重要,这有助于肿瘤的早发现、早诊治。本组10例患者既往均没有恶性肿瘤病史,但是8例在住院期间发现肿瘤,因此可以有早期治疗肿瘤的机会。本组患者均为慢性或者亚急性病程,7例患者表现为孤立的脊髓病,1例脊髓病伴有僵人综合征,2例合并周围神经损害。 副肿瘤性脊髓病脑脊液检查白细胞数增高、脑脊液特异性寡克隆区带阳性,MRI的增强病灶,血清中神经肿瘤抗体均支持副肿瘤性脊髓病的炎性反应特征。欧洲的一项研究发现,副肿瘤综合征患者39%脑脊液细胞数增多,67%脑脊液蛋白升高,63%脑脊液特异性寡克隆区带阳性[8]。美国梅奥诊所关于副肿瘤性脊髓病的研究是迄今纳入例数最多的报道,共有31例副肿瘤性脊髓病患者,其中63%的患者脑脊液细胞数增多,92%蛋白升高,30%寡克隆区带阳性[9]。本组患者中9例行腰穿检查脑脊液,其中淋巴细胞增多5例(55.6%),蛋白升高6例(66.7%),寡克隆区带阳性6例(66.7%),与上述研究结果相似。 此外,Psimarma等[8]的研究发现,副肿瘤综合征患者发病后前3个月内行腰穿查脑脊液显示47%的患者细胞数增多,3个月后28%的患者脑脊液细胞数增多;而本组中脑脊液细胞数增多患者发病到行腰穿平均时间为4.1个月(1～7个月),脑脊液细胞数正常患者起病到行腰穿平均时间为18.5个月。Psimarma等[8]的研究及本研究均支持副肿瘤性脊髓病在早期为亚急性炎性反应,后续病程中为非炎性反应阶段的观点。 Flanagan等[10]的研究表明Amphiphysin抗体和CRMP-5抗体是副肿瘤性脊髓病最常见的两种神经肿瘤抗体[11]。然而,本组患者中发现多种抗体,除Amphiphysin抗体和CRMP-5抗体外,尚有抗Hu抗体、抗Ri抗体、抗Yo抗体。另外,现有研究发现,抗ANNA-3抗体、抗PCA-2抗体、抗Ma1抗体和抗Ma2抗体也与副肿瘤性脊髓病有关,这些抗体的靶抗原在细胞内,目前认为其作用更多的是CD8+细胞毒性T细胞反应的诊断标记而非直接致病。在Flanagan等[10]的报道中,81%的患者神经肿瘤抗体阳性;而欧洲的一项多中心研究中81.7%的确诊副肿瘤综合征患者神经肿瘤抗体阳性[3]。此外,Johnson等[12]曾报道1例进行性共济失调并肾细胞癌患者,虽然未发现经典的神经肿瘤抗体,但是患者海马和小脑浦肯野纤维的生物素血清反应阳性,提示可能有未知的抗体存在。 本组病例中有7例患者抗体阳性,3例阴性。阴性者目前原因不明,目前尚不能排除存在未知抗体可能。国际指南推荐高度怀疑为副肿瘤综合征但未查到神经肿瘤抗体时,应该进行至少4年的临床和影像学随访[13]。 抗Amphiphysin抗体和抗Yo抗体属于经典副肿瘤综合征抗体,目前认为,此两种抗体存在,即使当时没有发现肿瘤,也可以确诊副肿瘤综合征[4]。抗Amphiphysin抗体阳性者95%查到肿瘤,抗Yo抗体阳性者98%发现肿瘤[4]。本组患者中即有1例抗Amphiphysin抗体阳性者和1例抗Yo抗体阳性者,均未发现肿瘤。曾有学者提出假说认为未发现肿瘤者可能为抗肿瘤免疫有效的表现,但更可能是尚无有效手段发现潜伏的肿瘤。 因此,神经肿瘤抗体阳性但未发现肿瘤时可行PET-CT检查,该方法是肿瘤筛查敏感性较高的检查手段,有助于发现肿瘤。 特征性脊髓影像学表现是诊断副肿瘤性脊髓病的重要指标。目前副肿瘤性脊髓病最大宗的病例报道来自美国梅奥诊所,共纳入31例患者[9]。该报道中显示,患者脊髓MRI特点为长节段、对称性、传导束特异性信号异常,部分病灶伴有强化,信号异常多累及侧索、后索或中央灰质[9]。本组中脊髓异常累及后索1例、侧索1例、中央灰质2例,这部分患者的影像学改变印证了上述研究的发现。同时,本组中一半左右患者脊髓MRI表现正常,需注意随访观察。 MRI传导束特异性异常信号也见于代谢性和营养障碍性脊髓病,副肿瘤性脊髓病患者中存在强化病灶者需与此类患者鉴别,尽管此类患者存在强化病灶很少见。本组患者即有1例病灶有强化,因此应注意检测血清维生素B12和铜的水平[14,15];后索异常信号也可见于脑干和脊髓受累并伴有乳酸增高的白质脑病[16],侧索异常可见于脊髓型脑腱黄瘤病[17],因此对于慢性脊髓病且神经肿瘤抗体阴性的患者需进行相关代谢异常甚至遗传学的检测。长脊髓病变也见于一些炎症性疾病,如视神经脊髓炎谱病(neuromyelitis optica,NMOSD)和神经结节病,这类疾病偶尔也可慢性或者亚急性起病[18],但是NMOSD患者的脊髓MRI的T2异常信号多是混杂伴有斑片状强化。 应注意有AQP4抗体阳性的副肿瘤性NMOSD病例报道[19,20],且有病理证实患者的肿瘤组织表达AQP4[21]。本组患者AQP4抗体均为阴性可排除此种情况。脊髓结节病(spinal cordsarcoidosis,SCS)可以仅表现为亚急性或者慢性自身免疫性脊髓病,MRI上为长节段的脊髓病灶,但是多有全身症状和淋巴结肿大,且部分患者脑脊液糖低、血ACE水平升高,有持续超过2个月的后部脊膜强化[22]。 除上述疾病根据脊髓影像学表现进行鉴别外,副肿瘤性脊髓病还需与以下疾病鉴别:(1)进行性脊髓病:如神经结节病(患者并不符合诊断标准[22,23])和原发性或者转移性脊髓肿瘤(对MRI显示脊髓有病灶的患者均应行PET检查进行排除[24,25])。(2)其他炎症性脊髓病,如NMOSD[26]、进行性孤立性硬化[27]、压迫性脊髓病[28]、感染性脊髓病、中毒性脊髓病和遗传性痉挛性截瘫。(3)对于神经肿瘤抗体阴性的患者,脊髓血管畸形,尤其是硬脊膜动静脉瘘(arteriovenous fistulas,AVF)需要鉴别[29],本组中患者6即行脊髓血管造影排除AVF。 副肿瘤性脊髓病的治疗包括潜在肿瘤的探查和治疗,以及脊髓病的免疫治疗;然而由于很可能的CD8+的细胞毒性T细胞的病理作用,多数患者治疗反应欠佳。随访中,本组患者有2例死亡,病情进展较快,分别在发病2～3个月使用轮椅,除给予手术之外,均未接受任何激素及化疗;4例接受手术同时又给予了激素和化疗的患者中,3例尚在使用助步器,其中2例随访病情平稳未加重;而仅使用激素未用化疗的患者病情均继续进展加重。化疗常使用免疫抑制剂,从机制上对副肿瘤性脊髓病有益,推测手术+激素+化疗对控制PNS病情进展加重可能有一定作用。由于副肿瘤性脊髓病比较罕见,治疗上很难有循证医学证据,多为个案经验,激素、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤、利妥昔单抗、血浆置换和肿瘤治疗均曾报道有效[8]。 综上,副肿瘤性脊髓病是罕见的进行性脊髓疾病。本组副肿瘤性脊髓病患者中多数的脑脊液有炎性反应特点,近半数患者脊髓MRI影像有异常表现,可表现为对称性、长节段的灰质或者传导束特异性异常改变,常引起严重的功能残疾,且治疗反应欠佳。因此,尽早识别并查找肿瘤有助于脊髓病的治疗和预后。 参考文献 [1] Dalmau J,Rosenfeld MR.Paraneoplasticsyndromes of the CNS[J].Lancet Neurol,2008,7(4):327-340. 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