基础知识什么是细胞更新（cellular renovation）？ 清除细胞旧组分，产生新组分（包括细胞器等）。 如何清除旧组分？（即细胞内的降解系统有哪些？） 蛋白酶体：泛素化机制、特异性。短寿蛋白。 溶酶体：内吞（针对胞外物质和膜蛋白）、自噬（针对胞质成分和细胞器） 。长寿蛋白。 如何产生新组分？ 摄取新的物质；自噬循环利用物质。 细胞自噬概述什么是细胞自噬？ 细胞内主要降解系统之一，胞内物质被运输到溶酶体并降解。 细胞自噬诱发因素： 正常生理活动：基础自噬； 遭受胞内外刺激时的应激反应：缺氧、缺营养、接触某些化学物质、某些微生物入侵、细胞器损伤、细胞内异常蛋白过度累积等。 细胞自噬目的： 可能是一种动态循环系统，产生的物质和能量用于细胞更新和稳态维持。 细胞自噬功能： 发育和分化过程中代谢适应、胞内质量控制、细胞更新。 疾病发生发展中的作用。（癌症中的双面作用：肿瘤形成前、癌变早期，自噬抑癌作用；肿瘤晚期，自噬促癌作用。） 细胞自噬分类1（依据细胞内底物运送到溶酶体腔的方式不同）巨自噬： 隔离膜（或称吞噬泡phagophore）包裹细胞器等胞质成分，形成自噬体，外膜与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，进行降解。 微自噬： 溶酶体或晚期内体直接内凹吞噬。（类似MVB形成） 分子伴侣介导的自噬： 包含五肽KFERQ的蛋白被Hsc70和协同伴侣分子识别，与溶酶体膜Lamp-2A结合，将蛋白转位到溶酶体内。 还有一种非经典的自噬：分泌自噬（Secretory autophagy）。 巨自噬的分子机制目前研究最为详细，如无特殊说明，之后的自噬均指巨自噬。  细胞自噬各过程：起始、成核、延伸、闭合、降解  五类核心自噬分子复合物总结（1）参与自噬启动、磷酸化下游靶点的ULK1丝氨酸苏氨酸激酶复合物，包括ULK1, FIP200, ATG13和ATG101； （2）参与自噬体成核（形成杯状结构的隔离膜）与成熟的两类Beclin1/PI3KC3复合物（PI3KC3-C1: Beclin1, VPS34, VPS15, ATG14; PI3KC3-C2: Beclin1, VPS34, VPS15, UVRAG）； （3）唯一的自噬所必需膜整合蛋白（ATG9），循环于PAS（phagophore assembly site，自噬体形成的位置）和其周边位置，是自噬体膜的搬运工，参与自噬体膜的扩张； （4）参与早期自噬体膜延伸的WIPI蛋白及结合蛋白ATG2； （5）参与自噬体膜延伸与闭合的两个泛素样蛋白及其共价结合靶标：ATG12~ATG5-ATL16L1，LC3亚家族（酵母中为ATG8）与PE共价结合。 细胞自噬的调控机制mTOR通路抑制自噬 ①激活mTOR的通路PI3K-I/Akt、MAPK抑制自噬。 ②抑制mTOR的通路LKB1-AMPK、p53促进自噬。 Bcl-2 抑制 Beclin-1，既抑自噬，又抑凋亡，促生存。 促凋亡信号，如 TNF、TRAIL 和 FADD 也可以诱导自噬。  细胞自噬真的这么简单吗？以上为细胞自噬经典通路，呈现出一种线性调控关系，易于理解，但是，落实到某个具体细胞自噬蛋白，其相互作用其实是一种网络的关系。如以下展现了一条正反馈调控环路：  参考文献Mizushima N , Komatsu M . Autophagy: Renovation of Cells and Tissues[J]. Cell, 2011, 147. https://www./contents/science-cst-pathways-cell-death/autophagy-signaling/pathways-autophagy Kimmelman AC, White E . Autophagy and Tumor Metabolism [J]. Cell Metabolism, 2017, 25. Dikic I , Elazar Z . Mechanism and medical implications of mammalian autophagy[J]. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2018, 19. Beth L and Guido K. Biological Functions of Autophagy Genes: A Disease Perspective [J]. Cell, 2019, 176 |
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