缺血性胎盘起源母体远期疾病 ——综述与思考：妊娠期高血压疾病与母体远期疾病研究结果

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(1):33-36

DOI：10.19538/j.fk2021010108

【引用本文】陈敦金，黄琳，陈兢思.缺血性胎盘起源母体远期疾病——综述与思考：妊娠期高血压疾病与母体远期疾病研究结果［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(1):33-36.

作者：陈敦金1，2，黄琳1，陈兢思2

基金项目：国家自然科学基金重点项目：胎盘与蜕膜协同发育异常与子痫前期（81830045）；科技部重点专项：人类胚胎着床调控及相关重大妊娠疾病发生机制（2017YFC1001402）；“中央财政支持地方高校改革发展专项”研究项目（胚胎起源性母胎疾病研究创新团队项目，临床医学妇产科学）

作者单位：1.广州医科大学附属第三医院，广东 广州 510120；2.广东省产科重大疾病重点实验室，广东 广州 510120

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陈敦金 教授

二级教授、医学博士、博士研究生导师。现任广州妇产科研究所所长，广州孕产妇救治中心主任，广州医科大学妇产科学系主任，广东省产科临床质控中心主任，广东省母胎医学工程技术研究中心主任等职。为“广东省妇产科医学领军人才”“广州市高层次人才”“广州市医学领军人才”。享受国务院特殊津贴。

中国医师协会妇产科医师分会常委，中国医师协会妇产科分会母胎医师专业委员会主任委员，世界华人医师协会妇产科分会母胎医师专业委员会主任委员；中华医学会围产医学分会常委兼任重症学组常务副组长；广东省医师协会围产医学分会主任委员，广东省医学会妇产科分会副主任委员，广州市医学会围产医学分会主任委员。

《中华产科急救电子杂志》总编辑，Maternal-Fetal Medicine、《中国实用妇科与产科杂志》《中国妇产科临床杂志》副主编，《中华妇产科杂志》《中华围产医学杂志》编委，Reproductive Sciences、Chinese Medical Journal、OB/GY investigation、Scientific Reports特约审稿专家。

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorderscomplicating pregnancy）、（胎盘相关性）胎儿生长受限（fetal growthrestriction，FGR）是常见的因胎盘缺血缺氧、胎盘血液循环灌注异常引起的疾病，其中绒毛膜外滋养细胞侵入异常、子宫螺旋动脉重塑异常、子宫-胎盘血液循环异常是引起血管阻力增加、胎盘血液灌注不足的常见原因，是一组常见的以胎盘缺血缺氧为特征的缺血性胎盘疾病，是导致母儿近、远期并发症的重要因素。全球女性死亡的主要病因是心血管疾病，大量的研究证明妊娠期高血压疾病与母体远期慢性高血压、缺血性心脏病、卒中、心血管死亡事件等具有相关性。美国心脏协会（American Heart Association，AHA）已将妊娠期高血压病史（子痫前期或妊娠引起的高血压）作为心血管疾病风险分级的要素。目前越来越多的临床病例报道、Meta分析、队列研究、病例对照研究等表明妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限对母体远期多种疾病的发生风险增加相关，胎盘发育状况已经成为了解母体远期心血管疾病的窗口。

本文主要将近年来妊娠期高血压疾病与母体远期心（脑）血管疾病、肾脏疾病的临床研究进行综述，以期对今后妊娠期高血压疾病与母体远期疾病的机制探索、临床预防以及制定必要的干预措施起到一定的参考作用。

1  心（脑）血管疾病

目前，对妊娠期高血压、子痫前期（preeclampsia，PE）、胎儿生长受限等妊娠期并发症的研究，大多关注对母儿近期的影响，研究表明妊娠期高血压疾病、FGR、死胎等多种妊娠期并发症增加了母体远期心血管疾病的患病风险。

一项囊括22项研究、涉及600多万病例数的Meta分析表明PE与多种母体远期疾病的患病风险增加有关，包括心脏衰竭（RR 4.19，95%CI 2.09～8.38）、冠心病（RR 2.50，95%CI 1.43～4.37）、中风（RR 1.81，95%CI 1.29～2.55）。

Valdès等通过对217例、年龄为（60.9±9.2）岁的女性行冠状动脉造影检查对照研究，通过多变量分析认为，妊娠期高血压病史并非冠脉疾病的有意义风险因素（冠脉疾病风险OR 1.21，95% CI 0.64～2.28），但妊娠期有高血压病史的妇女冠状动脉疾病发生时间早于对照组（P=0.034）。随后2011年，Lin等发表了针对PE/子痫与主要心血管事件（major adverse cardiovascularevents ，MACEs）关系进行的队列研究，结果表明PE/子痫是MACEs以及MACEs相关死亡发生的重要风险因素（其中心衰HR 8.3，95%CI 4.28～14.4；MACE相关死亡HR 2.3，95%CI1.6～3.1；整体死亡率HR 6.4，95%CI 3.8～10.9）。Männistö等运用芬兰地区的病例分析，也进一步验证了：妊娠期新出现高血压病史是缺血性心脏病和脑血管疾病的重要风险因素，与肾脏疾病的患病风险具有相关性，是远期致命性心梗的较高风险因素（心血管疾病校正HR 1.45，95%CI 1.29～1.63；心梗校正HR 1.75，95%CI 1.40～2.19；缺血性脑病校正HR 1.59，95%CI 1.24～2.04；慢性肾脏疾病校正HR 1.91，95%CI 1.18～3.09），进一步说明胎盘缺血性疾病与冠状动脉性疾病发生的关系。

进一步对不同人种的观察研究结果较为一致。Wang等发表的一项关于中国台湾省2000—2004年（随访至2008年结束）妊娠期高血压病史与母体远期中风的相关性队列研究，结果表明有妊娠期高血压病史会增加母体远期中风发生风险（校正HR 2.04 ，95%CI 1.18～3.51）。Tooher等对悉尼三级医院1908—1989年31 656例妊娠期有新出现高血压的孕妇与妊娠期血压正常的孕妇进行了远期高血压、缺血性心脏病、肾脏疾病的获得风险研究（远期高血压校正OR 2.78，95%CI 2.47～3.13；缺血性心脏病校正OR 2.16，95%CI 1.98～3.84；中风校正OR 1.94，95%CI 1.39～2.69；肾脏疾病校正OR 2.76，95%CI 1.98～3.84）。2019年Leon等发表的涉及1997—2016年英国1 899 150例妊娠分娩事件，研究妊娠期高血压疾病与母体远期12种心血管疾病的相关性（缺血性卒中、脑出血、蛛网膜下出血、心梗、稳定性心绞痛、冠心病、周围动脉疾病、腹主动脉瘤、心房颤动、心力衰竭等），研究结果表明妊娠期任何高血压疾病病史特别是PE增加了所有心血管疾病的发病风险（卒中校正HR 1.9，95%CI 1.53～2.35；心脏动脉粥样硬化事件校正HR 1.67，95%CI 1.54～1.81；心衰校正HR 2.13，95%CI 1.64～2.76；心血管死亡事件校正HR 2.12，95%CI 1.49～2.99；慢性高血压校正HR 4.47，95%CI 4.32～4.62）。    

对不同子痫前期类型研究，也有相同的结果。Bokslag等对早发型PE（＜34周）产妇分娩9～16年后的心血管疾病风险进行评估，结果证明有早发型PE病史的妇女（n=131）相比较于妊娠期无高血压的妇女（n=56）远期高血压发病率（38.2% vs. 14.3%，P =0.001）、BMI、尿蛋白水平显著增高，血脂多异常（低密度脂蛋白、三酰甘油水平升高）。妊娠期高血压病史增加远期心血管疾病发生风险（HR 1.8，95%CI 1.7～2.0），当并发小于胎龄儿和（或）早产时心血管疾病患病风险则进一步增加（HR 2.6，95%CI 2.3～3.0）。通过对PE病史患者长期间断（10年、30年）的心血管疾病风险评估，PE组孕产妇在短期（10年）和长期（30年）检测的心血管疾病风险都明显高于妊娠期血压正常组（10年：OR 13.08，95%CI3.38～85.5；30年：OR 8.43，95%CI 3.48～23.23）。诸多的研究表明妊娠期高血压疾病病史是母体远期心（脑）血管疾病的危险因素，母体远期心血管疾病的病死率增加。有研究表明，相比较于妊娠期血压正常的妇女，有妊娠期高血压疾病的病史是数十年后患外周动脉血管疾病的独立风险因素（OR 1.61，95%CI 1.04～2.49，P=0.03）。妊娠期高血压疾病病史与远期高血压的发病也存在显著的正相关性（PE/子痫：95%CI 1.40～3.98），卒中相关的死亡风险也显著增高（PE/子痫：RR 3.59，95%CI1.04～12.4）。

有学者认为，PE病史比肥胖因素对母体未来心血管风险发病的敏感性高、特异性强。有研究结果显示PE病史的妇女血管内皮的损伤可能对远期血管功能造成影响，特别具有多次PE病史妇女，血管内皮功能损伤更为严重。此外，妊娠期高血压疾病病史的妇女远期代谢、血管功能都有改变，例如血脂、凝血因子、血管内皮功能异常，均与增加女性远期冠状动脉性心脏病发生的风险相关。

但至今妊娠期高血压/PE病史对孕妇远期疾病发生风险的影响以及潜在的作用机制仍不明确。PE与心（脑）血管疾病具有高度重叠的共同危险因素，也仍未能完全独立区分母体本身可能存在的心血管危险因素。但就目前获得的研究数据和结果提醒我们对具有妊娠期高血压病史的妇女进行早期筛查、给予必要的临床干预可能有益于减少远期心血管疾病的发生和延缓发展。

2  肾脏疾病

因PE或子痫直接导致的急性肾损伤在发达国家已不常见，而发展中国家妊娠晚期并发急性肾衰竭的发生率仍较高，其中PE-子痫是最重要的病因。以往研究结果显示：当无其他严重合并症的PE引起的母体急性肾损伤，其肾功能可在产后数周即可恢复至正常。但PE可能加重病情、加快原有肾脏疾病进展。Vikse等对挪威1967年后分娩的产妇并于1980年后诊断有（end-stage renal disease，ESRD）的患者进行队列研究，探究PE与远期ESRD发生发展的相关性，结果发现：PE病史可作为母体远期ESRD的风险预测因子，子痫前期发生次数增加ESRD的风险：（1）妊娠≥1次, PE发生在第1次妊娠ESRD发生的相对风险RR 4.7，95%CI 3.6～6.1。（2）妊娠≥2次, PE发生在第1次妊娠ESRD发生的相对风险RR3.2，95%CI 2.2～4.9；PE发生在第2次妊娠ESRD发生的相对风险RR 6.7，95%CI 4.3～10.6；两次妊娠均发生PE母体ESRD发生的相对风险RR6.4，95%CI 3.0～13.5。（3）妊娠≥3次，PE发生1次ESRD发生的相对风险RR 6.3，95%CI 4.1～9.9；PE发生2～3次ESRD发生的相对风险RR 15.5，95%CI 7.8～30.8。2013年，Wang等发表的队列研究涉及并筛选了1998—2009年中国台湾省妊娠期间具有妊娠期高血压病史的妇女，并对入选病例慢性肾脏疾病、ESRD发生率进行随访追踪，结果表明有妊娠期高血压疾病病史妇女具有ESRD的高风险，与上述研究结果类似。有妊娠期高血压疾病病史的妇女ESRD的患病风险（HR 5.82，95%CI2.15～15.77）是妊娠期血压正常组妇女的10.64倍，当妊娠期PE合并慢性高血压时风险最高（HR 44.72，95%CI 22.59～88.51）。提示妊娠期高血压患者病情恢复程度与ESRD相关。

进一步分层孕前是否合并血管性疾病的队列研究结果，结论基本一致。一项涉及瑞典1982－2012年出生的人口、研究PE与ESRD相关性的队列分析，结果表明孕前没有合并心血管疾病的PE孕妇ESRD的风险是无PE经产妇的5倍。其他研究发现：早发型（＜34周）PE患者（HR 3.93，95%CI 2.90～5.33），晚发型（34～36周）PE患者（HR 2.81，95%CI 2.13～3.71），足月妊娠（≥37周）PE患者（HR 2.27，95%CI 2.02～2.55）；分娩5年之内PE病史母体患慢性肾脏疾病和肾小球/蛋白尿疾病的风险（分别为HR 6.11，95%CI 3.84～9.72；HR 4.77，95%CI 3.88～5.86）明显高于5年后（分别为HR 2.06，95%CI1.69～2.50；HR 1.50，95%CI 1.19～1.88） 。提示，关注子痫前期与ESRD风险时应该注意子痫前期分类。对PE病史与慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）、以及ESRD发病风险的Meta分析，结果显示PE病史组母体远期CKD（n=1 048 714）和ESRD（n=3 679 703）的患病风险分别为 HR 1.82，95%CI 1.27～2.62；HR3.01，95%CI 1.92～4.70。

以上资料均显示，妊娠期高血压疾病增加了母体远期心血管事件发生风险的同时也可能增加了肾脏疾病的发生风险，其中肾脏疾病的发生是否基于PE引起的早期肾损伤并不确定。但有学者认为PE病史与远期的肾脏损伤机制有学者提出相比较于肾脏、心血管疾病的家族聚集性特点，ESRD是由PE本身发生发展引起（无PE史，兄妹无PE史妇女作为对照组）：（1）无PE史，兄妹有PE组RR 0.96，95%CI0.59～1.6。（2）PE史，兄妹无PE史组RR 6.0，95%CI 4.4～8.1。（3）PE史，兄妹有PE史组RR 2.8，95%CI 0.88～8.6）。此二种疾病是一种“缺血性胎盘起源性疾病”。

所以，PE是导致妊娠期间急性肾损伤的重要危险因素，同时也是母体远期慢性肾脏疾病的重要相对风险因素。目前，所有的研究结果提醒我们临床工作中对患有妊娠期高血压病史的这类人群进行间断、长期肾脏功能随访（如肾小球滤过率）是重要且必要的。

3  其他远期疾病

妊娠期PE病史产妇其他远期相关母体疾病亦有报道。妊娠期高血压疾病孕妇围产期心肌病的患病风险增加，分娩5个月后的心肌病患病风险仍较无高血压病史的妇女高（校正HR 2.2，95%CI 1.5～3.23）。妊娠期高血压疾病病史是母体远期数十年后外周动脉疾病（peripheral arterial disease，PAD）的独立风险因子（校正OR 1.61，95%CI 1.04～2.49），远期2型糖尿病的患病风险亦增加数倍（妊娠期高血压组HR 3.12，95%CI 2.63～3.70，P＜0.001；重度先兆子痫组校正HR 3.68，95%CI 3.04～4.46，P＜ 0.001）。

4  总结

目前大量的病例-对照研究、队列研究、Meta分析等都揭示了妊娠期高血压疾病与母体多种远期疾病具有相关性。但发生机制并未明确，是否为妊娠期母体心血管系统应激导致潜在的心血管疾病、子痫前期造成血管损伤从而增加远期心血管疾病发生风险？所有结果提示，对缺血性胎盘疾病引起的母体远期疾病发生机制研究应注重：母体远期疾病的发生时机，进一步阐明子痫前期发病机制，在此基础上，进一步阐明妊娠期高血疾病的发病机制与远期母体的疾病发病机制是否相同，是否存在延续性。

但就已有的研究结果提示我们，对具有妊娠期高血压疾病病史的妇女应该建立完善的产后随访跟踪系统，包括定期（长期）自我血压监测，对重要靶器官功能就医检查评估。将来对胎盘源性疾病与母体远期疾病机制的研究、病人的追踪、管理，疾病的筛查以及对高风险患者的预防和必要干预都将是未来以母胎医学、妇产科学为核心，心血管等其他多学科相互合作，共同探索的重点、难点。（参考文献略）