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妊娠期代谢性疾病（gestational metabolic disorders，GMD）是指与妊娠期代谢异常密切相关，包括妊娠期高血压及子痫前期（gestational hypertension/preeclampsia，PE）、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）、妊娠期代谢综合征（gestational metabolic syndrome，GMS）和妊娠期超重或肥胖（gestational overweight/obesity）等在内的一组疾病。之所以将GMD作为妊娠期特殊的一组疾病，是基于这一组疾病具有共同的特点和风险：（1）与代谢异常密切相关。（2）有相同或相似的病理生理机制。（3）与不良妊娠结局有关。（4）有产后母子心血管代谢风险。跨学科共同探讨GMD风险及防范，不仅可以在“全面二胎”政策实施之后的现实挑战下，降低孕产妇、围产儿的发病率及死亡率，而且对于重大慢病的源头防控具有重要意义。
1 共同的病理生理机制 GMD在发生发展过程中，存在相同或相似的病理生理机制，包括代谢异常、内皮功能障碍、胰岛素抵抗和氧化应激。认识和了解这些共同的病理生理机制对于从整体上把握GMD至关重要。 1.1 代谢异常 为支持胎儿生长发育，妊娠早期表现为母体脂肪组织积聚，随后脂肪分解增加，表现为高脂血症。妊娠7周左右母体总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）水平下降，此后逐渐增高，至分娩前达到峰值，分娩后迅速下降，至产后42d恢复至孕前水平；低密度脂蛋白（LDL）妊娠期变化基本与TC、TG相似，但变化幅度较小；高密度脂蛋白（HDL）妊娠中、晚期只有小幅波动，基本维持于孕前水平。在妊娠期生理性上调的基础上，TG水平病理性升高与子痫前期和GDM发生密切相关，妊娠早期TG每升高1个单位，PE发生风险增加1.69倍，妊娠中期TG≥3.23mmol/L时，PE发生风险增加3.23倍，GDM风险增加3.45倍［1］。子痫前期的胎盘血管床表现为“急性动脉粥样硬化”，主要由于氧化型LDL被巨噬细胞吞噬，导致酯化巨噬细胞或泡沫细胞聚集，形成动脉粥样硬化斑块。有关妊娠期糖代谢异常的研究——2008年高血糖与不良妊娠预后（HAPO）研究显示，随着空腹血糖、餐后1h血糖和2h血糖每增加1个标准差，大于胎龄儿、剖宫产、新生儿低血糖和新生儿高胰岛素血症的发生风险同步增加，由此导致GDM诊断标准大幅度下调［2］。除了单一代谢因素，妊娠期还存在超重或肥胖、脂代谢异常、糖代谢异常、血压升高等多重代谢异常聚集的一组症候群，我们称之为妊娠期代谢综合征，相对于妊娠期单一代谢异常，代谢异常聚集导致更严重的不良妊娠结局［3-4］。 1.2 内皮功能障碍 胎盘发育过程中，血管生成因子起着至关重要的作用。促血管生成因子［血管内皮生长因子（VEGF）和胎盘生长因子（PLGF）］与抗血管生成因子［人可溶性血管内皮生长因子受体-1（sFlt-1）］间的平衡决定胎盘的正常发育，抗血管生成因子的增加导致全身内皮功能障碍。sFlt-1是子痫前期发病的关键因素，子痫前期滋养细胞浸入子宫肌层不良，导致螺旋小动脉重铸减少，并且重铸的深度仅限于蜕膜层，不能深达子宫肌层，致使胎盘浅着床、子宫胎盘血流灌注不足、胎盘缺血缺氧及氧化应激，sFlt-1、可溶性内皮素（sEng）、促炎细胞因子、滋养细胞碎片和活性氧等释放入循环，这些炎性因子最终导致母体广泛的内皮功能障碍。内皮功能障碍导致内皮素和血栓素分泌失衡，引发广泛的血管收缩，进而导致系统性高血压，多器官灌注减少，由此引发多器官功能受损，出现高血压、蛋白尿、凝血功能障碍、肝肾功能异常、胎儿生长受限（FGR）、HELLP综合征、肺水肿等临床表现。 1.3 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗在PE、GDM发病中发挥重要作用。胰岛素抵抗是妊娠生理改变的一部分，可以为胎儿提供生长发育所需营养物质。这种生理性胰岛素抵抗在妊娠中期以后增强，妊娠终止后迅速缓解。妊娠期生理性胰岛素抵抗主要由胎盘分泌的类固醇激素、泌乳素和脂肪组织分泌的瘦素调节。胎盘是妊娠期类固醇激素合成的主要场所，类固醇激素调节血管舒张和收缩，PE胎盘中类固醇激素合成酶表达异常；泌乳素是妊娠期间胰岛素的生理学拮抗剂；妊娠中、晚期瘦素水平显著高于非孕期，GDM患者血浆瘦素水平显著高于正常糖耐量孕妇和非孕期妇女，瘦素与GDM患者的基础葡萄糖、胰岛素和BMI具有很好的相关性，瘦素可以作为反映GDM严重程度的指标。 1.4 氧化应激 氧化应激在动脉粥样硬化发生中起重要作用。PE氧化应激的证据包括脂质过氧化、抗氧化物酶（超氧化物歧化酶及葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）活性降低、血浆抗坏血酸水平下降以及胎盘产生活性氧能力增强。PE氧化应激源于胎盘发育异常和脂代谢紊乱，自由基、过氧化物释放增加，导致血管内皮损伤。
2 共同的心血管代谢风险 GMD涉及两阶段、两代人风险：两阶段是指妊娠期和产后远期，两代人是指母体和子代。既往大家更多关注的是GMD对妊娠期母体和胎儿的影响，也就是大家熟知的导致不良妊娠结局。近年来随着出生队列研究和对GMD患者产后长期跟踪随访研究发现，GMD对母体和子代的影响并没有随着妊娠终止而终止，GMD不但可以导致母体2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病（CVD），同样也可以使子代代谢性疾病和CVD发病风险增高。因此，2011年美国心脏协会（AHA）发布的女性心脏病防治指南首次明确地将PE、GDM病史列为CVD的风险因素，将PE、GDM风险等级等同于吸烟、代谢综合征、肥胖、CVD家族史等传统CVD风险因素［5］。 2.1 GMD母体心血管代谢风险 PE已成为女性CVD研究领域的热点。Adams等1961年首次注意到PE与未来高血压之间的相关性。之后，众多学者进行了大量的前瞻性队列研究和Meta分析，均证实PE与女性CVD密切相关。我们的团队在此方面进行了一系列研究，并证实：血脂异常和基础血压升高的妇女在妊娠期间更易发生子痫前期，子痫前期可能是未来发生CVD或代谢性疾病的“标记物”； PE孕妇产后发生高血压的风险增高，孕期血压和糖脂代谢异常与产后高血压有关；PE患者产前脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）水平切值确定为217.75μg/L时，其预测产后远期高血压发生的敏感度为73.2%，特异度为86.6%；妊娠期存在高血压前期（120~139/80~89mmHg），且妊娠期高血压前期孕妇产后发生代谢综合征的风险是理想血压孕妇的6.5倍，是预测产后代谢综合征的独立风险因素［6-9］。2005年母体胎盘综合征后心血管健康（Cardiovascular Health After Maternal Placental Syndromes，CHAMPS）研究发现，相对于正常人群，PE和母体胎盘综合征病史人群CVD风险增加了11.7倍［10］。Lykke等［11］对丹麦1978—2007年间两个出生队列研究发现：妊娠期高血压疾病与随后发生的高血压和2型糖尿病密切相关。 GDM是女性2型糖尿病的主要危险因子。我们前期的研究发现，GDM孕妇产后发生糖代谢异常的风险是正常孕妇的4.612倍，GDM孕妇Lp-PLA2活性升高，Lp-PLA2是GDM产后糖代谢异常的独立风险因子，对预测GDM产后发生糖代谢异常具有一定价值；GDM孕妇产后发生糖代谢异常、肥胖、高血压、代谢综合征的风险均显著增高，而孕前体重指数是GDM产后心血管风险的独立预测因子［12-13］。在美国，2017年Shostrom等［14］基于全美人口学研究发现，8127例GDM病史妇女平均产后22.9年确诊为CVD。调整人口学、社会经济学和生活方式等因素后，GDM病史患CVD的概率增加了63％。在法国，2016年Goueslard等［15］研究发现，2007—2008年全法医院登记分娩数为1 518 990例，其中62 958例母体患有GDM，GDM病史女性CVD发生风险显著增高，GDM病史是CVD的独立风险因素，特别是产后7年内的冠心病发生风险增加，应该推荐对GDM患者产后进行生活方式干预。 2.2 GMD子代心血管代谢风险 关于CVD的起源及源头防治，越来越多地关注于生命早期的不良环境暴露，包括高血糖暴露和高血压暴露。孕期血糖过高导致胎儿胰岛发育受损，这种效应可持续至成年，GDM子代发生巨大儿、呼吸窘迫、胰岛素抵抗、2型糖尿病、肥胖、代谢综合征的风险显著增加。2017年，Grunnet等［16］利用丹麦国家出生队列资料，对561例GDM孕妇和597名正常对照孕妇分娩的子代随访至9~16岁发现，GDM子代肥胖症、心血管代谢功能异常发生率增加。调整年龄和性别后，GDM子代显示出较高的体重、BMI、腰臀比、收缩压和较低的身高，且空腹血糖、胰岛素、C肽、胰岛素抵抗和TG水平增高，HDL水平降低。PE同样对子代心血管功能产生深远影响，PE增加子代患发高血压、卒中、糖尿病和CVD风险。Davis等［17］通过对18个队列的Meta分析显示，相对于正常孕妇的子代，PE子代的收缩压、舒张压和BMI均升高，30%的妊娠期高血压子代患发高血压，子代终生风险指数增高2.5倍。
3 现实的挑战与风险防范 GMD严重威胁母胎安全，是围产儿、孕产妇发病率和死亡率升高的主要原因，事关全球可持续发展。2015 年，全球孕产妇死亡率为216/10万，约有30.3万名孕产妇在妊娠期、分娩期和分娩后死亡，全球每天约有830名孕产妇死于妊娠或分娩并发症。为此，世界卫生组织《妇女、儿童和青少年健康全球战略（2016—2030）》的首要目标就是终结可预防的死亡，将全球孕产妇死亡率降低到70/10万以下。将病理生理机制相同或相似的一组妊娠期并发症统一为GMD进行研究与管理，可保障母婴安全，促使产科临床医生建立整体防控观念：既重视糖代谢异常，也要重视脂代谢异常；既重视血糖管理，也要重视血压管理；既重视药物干预，也要重视生活方式的干预。从而为临床提供更加科学、精准的管理和监护方案。 全球范围内，CVD是导致人类死亡的首要原因，至今尚缺乏有效的干预手段，亟待新的防治策略出现。CVD严重威胁女性健康，是导致全球女性死亡的第1位原因，全球每年死于CVD的女性超过850万，其中死于缺血性卒中的女性约155万。据《中国心血管病报告2017》显示，近25年来我国CVD一直处于居民总死亡构成首位（＞40%），且未来10年仍将继续呈现快速增长趋势。在各种新型药物、治疗方法和指南不断更新的背景下，我国CVD呈逆势增长的态势，使得探寻新的干预切入点成为当务之急，这是关系到以CVD为代表的重大慢性非传染性疾病防控新体系构建的先导性问题。对于CVD的研究已越来越多地聚焦于其起源，如宫内不良环境暴露。2010年，AHA在“2020年国家战略目标：促进心血管健康和降低CVD”中明确指出：CVD的防治重点应强调人群的“零级预防”（primordial prevention），而非依赖于患病后的个体治疗［18］。零级预防从根本上颠覆了传统的CVD一、二、三级预防模式，更加注重宫内不良环境暴露对CVD起源的影响。 重视GMD的风险与防范，是应对 “全面二胎”政策实施之后面临新挑战的具体行动。生育年龄推迟是全球性问题。据美国CDC 2011年生育报告显示，全美20~24岁生育率从1980年的115.1/1000下降到2011年的85.3/1000，而35~39岁的生育率则从1980年的19.8/1000增长到2011年的47.2/1000。整体来看，美国20~29岁生育率在下降，而35~44岁高龄女性的生育率在上升。中国作为新兴经济体国家的代表，人们的生育观念也在发生着深刻的变革，高龄孕妇比例正逐年攀升，据国家统计局2005 、2007、2009年人口抽样调查数据显示：第一胎生育率，2005年35~39 岁生育率为1.53%，40~44岁生育率为0.34%，45~49岁生育率为0.17%；至2007年，上述统计数据均有大幅度上升，分别为6.95%、3.52%和3.2%；到2009 年更是高达6.95%、4.65%和4.2%。“全面二胎”政策和高龄生育对GMD的影响主要体现在：（1）高龄导致GMD发病率升高：大量的循证医学证据表明，高龄是GMD的独立危险因素。随着孕妇年龄的增加，妊娠期高血压和子痫前期、GDM、GMS和妊娠期超重或肥胖的发病率均同步增加。（2）高龄生育导致糖尿病合并妊娠、高血压合并妊娠和代谢综合征合并妊娠人群大量涌现：处于二胎生育诉求高峰期的“70后”和“80后”群体，第一胎GDM、PE病史妇女，5~10年以后，已有相当一部分发展为2型糖尿病、高血压、代谢综合征和动脉粥样硬化，而这部分人群再次妊娠时，则母胎不良妊娠结局更严重，血糖、血压管理和重要器官功能保护难度更大。 基于这些现实的挑战，需要我们从以下几个方面进一步加强：（1）提高产科医生对GMD的认识，使其建立GMD的整体防控观念，构建“妊娠期代谢性疾病-母胎风险-母子心血管代谢风险防范”全生命周期健康管理的新模式。传统产科解决了“生”的问题，现在产科解决了“生的健康”的问题，未来产科要主动融入大健康新时代，不但要“生”，而且要“生的健康”；不仅要“生的健康”，而且要保障和促进终身的健康。（2）加强多学科合作，建立GMD多学科诊疗模式（multiple disciplinary team，MDT）。GMD涉及“两阶段、两代人”风险，不是哪个专业、哪个学科所能独立解决的问题，产科要主动向内分泌代谢专业、心血管专业学习，学习代谢性疾病和CVD的管理理念；内分泌代谢专业和心血管专业也应主动参与GMD的孕期和产后管理，使得心血管代谢风险防范关口前移。（3）加强基础-临床-流行病跨学科研究。GMD既涉及胎盘起源，又涉及多组学机制；既涉及临床管理，又涉及流行病学防控，因此应加强出生队列的建立和研究，加强GMD精准医学研究。因此，重视GMD的风险与防范，对于我国现阶段人口政策调整后母子两代终身健康等重大民生问题提供科学指导，具有重要的战略意义和现实意义。 |
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