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北京大学第一医院妇产科 隽娟 杨慧霞 北京大学公共卫生学院 唐迅 供稿 妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是妊娠期最常见的并发症之一，会导致母婴近期和远期代谢性疾病的发生风险显著增加。然而，目前除Carpenter-Coustan诊断标准是基于GDM产后远期发生2型糖尿病的风险外，其他指南推荐的诊断标准和管理策略主要针对孕期和分娩的近期风险。2020年9月发表于Lancet Diabetes Endocrinol的文章总结了GDM女性及其子代远期疾病风险的循证医学证据，并建议对GDM的管理观念需要从关注巨大儿分娩等近期风险，转变为注重其可能导致的母婴未来发生肥胖和心血管代谢性疾病的远期风险[1]。同时，该文章还提出了改善当前临床实践的建议，并探讨了未来研究的重点。 GDM患病人数与日俱增，据估计GDM已影响全球2 000多万人（约六分之一），其中，预计90％以上的病例发生在亚洲。对有严重高血糖的女性尽早干预和治疗可显著改善其不良妊娠结局；此外，对轻度高血糖的女性进行干预和管理还可以降低妊娠期高血压和子痫前期等妊娠期并发症的发生风险。由于GDM孕妇的血糖水平通常在产后恢复至正常水平，因此人们往往更多关注其对母亲及其子代近期妊娠结局的影响，但近年来的研究结果提示，除2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）外，GDM还会影响产妇及其子代远期心血管代谢性疾病的发生风险。已知大多数T2D可以通过生活方式干预来预防，尤其是对患有GDM和具有家族史的高危女性进行有针对性的干预具有十分重要的意义。 一、GDM的筛查与诊断 二、GDM对母亲的远期影响 有GDM史的女性终身罹患T2D的风险可高达20倍，近50%的GDM女性产后10年内会出现糖代谢受损。高血糖与妊娠不良结局（Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome, HAPO）研究随访10~14年的结果显示，52%的GDM女性出现糖代谢异常，而对于孕期糖耐量正常的女性，这一比例仅为20%（校正后OR为3.4~3.6）。有GDM史的女性除了远期T2D的发生风险较高外，还会出现一系列心血管代谢性疾病症状，例如肥胖（BMI≥30 kg /m²）、高血压和血脂异常等。一项大规模的队列研究同样显示有GDM史的女性缺血性心脏病的发病率更高。此外，加拿大最近开展的一项基于人群的研究显示，未达到GDM诊断标准的高血糖女性同样具有较高的心血管疾病风险。 综上所述，GDM和高血糖状态应被视为心血管疾病的前期状态，其管理策略应是全面识别并系统治疗心血管疾病高危因素，而不仅仅是预防T2D。尽管目前已将GDM疾病史纳入了英国的QDiabetes-2018风险预测模型中，但GDM疾病史尚未纳入心血管疾病风险预测模型。尽管有了上述研究结果，但在英国只有约58%的GDM女性在产后1年接受过血糖检测，甚至接受过血脂检测的人更少。英国国家健康与临床优选研究所（National Institute for Health and Care Excellence guidelines, NICE）指南更新后，这一状况也并未改善。此外，错过产后检查的女性患心血管疾病的风险似乎更高。尽管国际指南推荐女性应每1~3年检查一次血糖情况，但实际上，由于这些女性常常会被漏诊，且国际指南中均未建议应对其他心血管疾病的危险因素进行筛查。因此，对于有GDM史的女性在产后初期有效的识别和管理非常重要。一个简单的GDM随访登记表或与心血管疾病保健医生预约可能会改善GDM产妇的随访。此外，具有GDM史的女性还可以通过社区进行管理，动员社区医生共同参与是一种非常有效的方式，可以对患者和医务人员进行有关T2D和心血管疾病远期风险的教育。该文章建议NICE和国际指南应进行相应的更新，将GDM纳入心血管疾病的前期状态。 三、GDM对子代的远期影响 孕产妇肥胖、孕期体重增长过快和GDM共同作用，会造成胎儿加速生长和脂肪堆积，导致巨大儿和大于胎龄儿。众所周知，基于健康与疾病的发育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）理论，生命早期暴露会影响子代的远期健康，即在发育的关键时期接触某些环境因素可能会对远期的健康产生显著影响。研究结果表明，母亲高血糖、肥胖与儿童和青少年血糖调节紊乱之间存在关联，这一关联可能会增加女性子代GDM的发病风险，进而导致心血管代谢性疾病。动物和人体试验显示其可能的机制包括通过表观遗传学改变基因表达，从而导致细胞信号通路改变或胎儿控制食欲和能量平衡的中枢系统发育障碍。因此，需要通过一系列有针对性的干预策略和措施预防高危人群GDM的发生发展，并进一步管理和控制孕期高血糖，以改善子代心血管代谢健康，降低儿童和成年期肥胖以及心血管代谢性疾病的发生风险。 四、GDM的预防 针对旨在预防GDM的生活方式干预研究的meta分析结果显示，有效的干预措施可以降低高血糖、孕期增重过快、剖宫产的发生风险，同时可以减少GDM的发生，但不能持续改善围产期结局。不过，也有多中心研究并未发现生活方式干预能够降低GDM的发生风险，可能原因为参与者没有严格遵循试验方案、采取干预措施时间太迟、未针对GDM风险最高的女性开展干预研究、研究人群种族不同等。如果有针对性的选择恰当的GDM高危人群，生活方式干预应该是有效的。但是，仅基于临床风险进行评估并不全面，还应通过制定个体化的综合风险评分系统进行分层以改善风险评估结果，并对处于GDM最高风险的女性进行干预试验。 （1）GDM筛查时机：越来越多的证据表明，GDM筛查应在孕早期进行。许多国际指南建议在孕早期对未确诊的糖尿病进行筛查。但其他指南认为由于尚缺乏支持该筛查策略的成本效益研究，因此，不建议在孕早期进行葡萄糖或糖化血红蛋白（HbA1c）检测以排除孕前糖尿病。尽管国际糖尿病与妊娠研究组（The International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG）和世界卫生组织（World Health Organization, WHO）建议在孕早期使用与妊娠24~28周相同的诊断阈值（即空腹血糖≥5.1 mmol/L）来诊断GDM，但许多临床医生考虑到该建议目前尚缺乏足够的依据且担忧由此带来的负担增加，因此并未遵循该建议。该文章建议应在首次产检时常规筛查孕前糖尿病，以确保存在严重高血糖的孕妇在妊娠24~28周之前不会被漏诊；此外，还建议在妊娠24周时尽早进行OGTT检查以诊断GDM，尤其是肥胖的女性。 （2）通过个体化综合评分筛查GDM：为了优化产前干预的益处，GDM的筛查和诊断应充分考虑其对母婴不良妊娠结局的影响。许多指南仅通过简单的风险评分来评估哪些孕妇将会发生糖耐量受损，并未考虑体重指数（body mass index, BMI）30 kg/m²及以上、出生体重4.5 kg及以上的巨大儿分娩史、GDM疾病史、糖尿病家族史、糖尿病高发种族、多囊卵巢综合征疾病史、年龄30岁及以上等因素。仅通过简单的“是”或“否”风险评分来决定哪些人群应进行筛查，并不能识别种族之间的风险差异或不同预测指标（例如BMI、年龄、空腹和餐后高血糖）对预测结局（GDM或其并发症）的影响。 目前全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已报道T2D和GDM具有相似的候选遗传基因位点。孕前高血糖的女性在孕期存在胰岛素分泌障碍（~30%）或胰岛素敏感性异常（~50%）。此外，由于脂肪细胞因子、脂肪酸，甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇或其他未知因素的差异，也可能导致不同的结局。因此，应强调通过个体化的综合风险评分系统来诊断和管理GDM，以识别哪些孕妇会从持续监测和干预中受益最大。近期一项研究报道了使用机器学习的方法准确预测GDM并对高危人群实施干预的优势，尽管数据结果令人鼓舞，但其适用范围仅限于具有完整的孕期产检记录和妊娠期糖尿病筛查结果的女性。 采用新的筛查策略是为了改善妊娠结局。尽管随机对照试验结果显示，GDM的干预和治疗不会增加或减少剖宫产的风险，但基于真实世界的数据显示会导致引产率和剖宫产率增加2倍。 目前有关GDM筛查策略和诊断标准的成本效益研究仍然有限，英国的研究显示只有以预防T2D为目的时，GDM的筛查才具有成本效益。因此，GDM的筛查应基于不同国家和地区的具体情况进行选择，而不仅仅是针对成本效益研究结果提出全球统一的标准，因为成本效益不仅取决于GDM的患病率和近期结局，还取决于其对母亲及子代的远期影响。 五、GDM临床实践重点 该文章基于现有的循证医学证据总结了目前临床实践和研究的重点。 1.应在孕早期进行HbA1c或空腹血糖检测，以识别未诊断的孕期糖尿病，以改善其近期和远期结局：尽管许多指南已推荐如此，但在一些中低收入国家和许多高收入国家实施率较低。在孕早期识别严重高血糖的女性可以有更多的时间进行饮食、生活方式或药物等干预，以改善母婴妊娠结局。 2.应在孕产妇保健信息系统中详细登记GDM的情况：尽管目前初级保健信息系统已得到改善，但医疗系统和初级保健系统的信息共享仍然不足，应进一步提高GDM相关信息的准确性，尽可能实现GDM信息的全国联网，并与其子代信息相链接，为孕产妇及其子代远期心血管代谢性疾病的预防提供重要依据。 3.应为GDM产妇提供产后保健，并将其列为国家糖尿病预防计划的重点：包括英国、澳大利亚和美国在内的几个国家目前正在制定国家级的糖尿病预防计划，这一计划的制定需要大量的循证医学证据和相关数据的支持，应优先考虑有GDM疾病史的女性，有助于预防远期T2D和心血管疾病的发生，具有较高的成本效益。此外，GDM孕妇应在产后12周进行1次产后检查，该检查可与儿童的健康体检或疫苗接种安排在一起，除了对产妇的HbA1c进行检测外，还应对心血管疾病的危险因素（例如血压、吸烟史和血脂等）进行综合评估和管理。 4.需要对GDM孕妇的子代尽早进行相关干预：全球范围内，儿童肥胖症的比例逐步攀升，尤其是中低收入国家面临着发育迟缓和肥胖的双重负担。为了预防儿童肥胖，应在儿童5岁前进行相应的干预措施，同时可以对医疗保健人员进行培训，从孩子出生起就向家庭提供有关健康生活方式干预的建议和指导。 六、GDM研究重点 1. 应改善孕早期的风险评分系统，并根据GDM及其并发症进行风险分级：目前GDM的筛查和管理系统并不完善，通过现有的筛查策略GDM的患病率仅为10%~20%，其余80%~90%为阴性，而近50%的GDM孕妇未被归为高危人群或未进行GDM筛查，故增加了死胎的发生风险。研究发现，肥胖但OGTT检查阴性且HbA1c水平较高（≥5·7%；≥39mmol/mol）的女性，其产后4年代谢性疾病的风险较高，并且与已诊断并治疗的GDM女性相比，他们的子代患肥胖症的风险更高。目前的GDM筛查策略主要关注血糖水平，并未考虑心血管疾病的危险因素（例如，甘油三酯、脂联素等）。超过90%的GDM和80%的母婴死亡发生在中低收入国家，但对于高危人群的研究仍然不足，进一步探讨和开发针对特定人群的精准个体化综合风险评分系统对于解决这些问题具有十分重要的意义。 2. 应进一步探讨孕早期的筛查和干预是否能够改善子代近期和远期的心血管代谢性疾病风险：目前尚无证据显示在孕早期对轻度高血糖进行干预和治疗能够减少近期不良妊娠结局的风险，因此需要进一步对近期和远期结局的影响进行探讨，以明确孕早期干预的利弊。既往研究已提出一些风险预测模型，但仍需要进一步在不同人群中进行验证。 3.应进一步探讨是否可以使用新型生物标志物或连续葡萄糖监测等作为OGTT检查的替代方法诊断GDM：目前新兴的生物标志物和连续葡萄糖监测可直接检测胎儿暴露于母体血糖的水平，提供了另一种识别GDM及其并发症风险的方法，但任何替代方案推广的前提是具有较高的成本效益，并且同时适用于中低收入国家人群。 4.GDM的管理策略应个体化：GDM的管理应基于其潜在的发病机制对具有GDM并发症的高危人群进行个体化干预和治疗。大多数未经治疗的GDM女性（80%）不会发生严重的不良妊娠结局，因此应准确识别出其余20%可能产生不良妊娠结局的GDM女性，以确保那些并发症风险最高的女性得到更多的关注。 5.应针对T2D的风险进行产后个体化风险分级，识别心血管疾病的危险因素，并在产后对HbA1c、血压和血脂进行监测：既往研究显示，患有GDM的女性罹患T2D的风险更高，并且发展为心血管疾病的年龄较小。个体化管理策略和针对特定人群的心血管疾病风险分级管理有助于保障高危女性在产后获得更多的支持，提高产后随访的依从性。 6.应充分评估影响GDM女性产后血糖监测和心血管疾病风险评估的因素，进一步改善相关的阻碍因素，以提高产后血糖监测和心血管疾病风险评估的依从性：社区卫生工作者在产后随访、儿童生长发育评估方面发挥着重要的作用，在开展新生儿疫苗接种的同时也可以对GDM女性进行产后监测和管理。目前测量HbA1c和血脂水平的实时监测设备的准确性已得到提高，也可用于社区卫生服务中进行常规心血管疾病的风险评估。 7.应将卫生经济学纳入GDM的筛查和管理中，同时将其对母婴远期健康的影响纳入成本效益模型中，并促进各国之间研究结果的转化和交流：临床研究和成本效益研究对于促进全球卫生政策的制订至关重要，有助于各国根据不同的国情制定适宜的干预策略和措施，同时有助于为中低收入国家提供循证依据和指导。 综上所述，GDM的管理为预防母亲和子代远期肥胖、T2D和心血管疾病风险提供了机遇，除了关注GDM的近期影响外，还应重点对GDM进行更早、更为个体化的干预和管理以改善GDM女性产后及其子代远期心血管代谢性疾病结局。 参考文献 [1] Saravanan P , Magee L A , Banerjee A , et al. Gestational diabetes: opportunities for improving maternal and child health[J]. Lancet Diabetes Endocrinol,2020,8(9):793-800. DOI:10.1016/S2213-8587(20)30161-3. |
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