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$信立泰(SZ002294)$ 为了开发小分子替代药物，辉瑞更是在筛选了280万个化合物之后，才得到了一个进入临床试验的候选药，其中的艰难可想而知。虽然道路坎坷，目前有3款小分子GLP-1R直接激动剂准备进入/进入临床试验。  1. OWL833 OWL833是由日本中外制药开发的小分子GLP-1R激动剂，其预测的人体内的口服生物利用度为30%，半衰期约为18小时。此外，经口服给药后，不仅可以降低食蟹猴的血糖水平，并且可以降低其食物的摄入量。2018年9月27日，礼来宣布与日本中外制药达成一项交易，前者以5000万美元的首付款获得OWL833的全球开发和商业化权益。然而，至今尚没有OWL833进入临床试验的消息。 2. PF-06882961 如前所述，辉瑞在付出了巨大的努力之后，最终在2017年将小分子GLP-1激动剂PF-06882961推上了临床试验。在今年6月份的美国糖尿病协会科学年会上，辉瑞公布了PF-06882961的一项I期临床研究结果（NCT03538743）。结果显示，在患有2型糖尿病的患者中，联合二甲双胍，每天2次给药PF-06882961（从10 mg/Kg至120 mg/Kg），持续28天之后，给药组空腹血糖和24小时内平均血糖水平均有下降。更为重要的是，给药组的体重有了明显的减轻（从2.4 Kg到7.9 Kg不等），而且副反应都较温和，最常见的仍是胃肠道副反应。粗略的来看，高剂量组（70 mg/Kg和120 mg/Kg组）仅仅在4周的时间内，减重方面的效果就可以与注射型索马鲁肽（给药时长为30周至104周不等）相媲美，前景可期。目前，PF-06882961正在开展II期临床试验，期待它的好结果。 3. TTP273 vTv Theraputics（前身是TransTech Pharma）是一家位于美国北卡罗来纳州的临床研究阶段的生物医药公司，公司目前专注于用小分子药物来治疗未被满足的临床需求，包括阿尔兹海默病、糖尿病和炎症性疾病。早在2012年，这家公司就有一款小分子GLP-1R激动剂TTP054进入了临床研究（NCT01665352）。 结果显示，每天1次口服给药（从200 mg至800 mg）后，其HbA1c水平下降1%且整体上TTP054是安全且耐受的。然而在2015年公司战略性重新评估后，他们放弃了TTP054，而是选择将活性和安全性更加优异的第二代候选药TTP273继续推上II期临床试验。TTP273的II期临床试验在2017年已经结束。据C&EN报道，在试验剂量下，临床结果显示药物是安全的，然而在降低HbA1c水平和体重方面的结果并没有达到公司的预期。 此外，今年1月份发表在《自然》（Nature）上的一篇文章显示，TTP273的临床阻碍在于难以找到最优的给药剂量。晶体结构显示，TTP273类似物TT-OAD2与GLP-1R的结合位点与GLP-1明显不同，结合实验和功能实验显示TT-OAD2是一个別构的、偏向（cAMP偏向）型GLP-1R激动剂。以前的计算机模拟和实验结果也显示TTP273是一个別构的、偏向型激动剂。2017年12月，国内的华东医药以800万美元的首付款购买了TTP273包括中国和其他16个环太平洋国家在内的开发和商业化权益。华东医药于2019年在国内将TTP273推进了临床，后续的结果尚待公布。 总结一下，小分子GLP-1和注射GLP-1从疗效上应该是性能差不多的，它的不同主要在于一个是口服，一个是注射。当然，说口服一定碾压注射也不完全对，因为每天口服2次和每周注射一次患者也有偏好，但是可以肯定，口服肯定有相当大比例的患者会习惯使用。前面三个产品礼来的这个可能是被坑了，最后华东的这个从授权方看应该是效果不太满意，从授权价格上也非常便宜，也希望华东能把这个药临床做出来。辉瑞的这个现在看效果应该是最好的，不仅仅是降糖，减肥效果也好，所以辉瑞可能是现在唯一的有竞争力的产品。 通过昨天临时股东大会上 信立泰 的小分子布局产品看，今年底明年初会在一款小分子GLP-1进入临床，也希望企业能找到最好的分子，争取效果超过辉瑞或者至少是相当。 |
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