 对于胆管癌患者来说，去年可谓是里程碑的一年，Pemigatinib的获批使得胆管癌的治疗不再局限于手术和放化疗，胆管癌靶向治疗终于有了姓名！FGFR这一靶点也随之进入大众视野。未来这段时间，小编会带领大家一起梳理下，FGFR靶点相关数据、药物和研究。今天，我们先一起来看看这一靶点是如何脱颖而出的呢？ 1、FGFR靶点简介 成纤维细胞生长因子受体（Fibroblast growth factor receptors）是一类典型的受体酪氨酸激酶，其家族包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四种受体。FGFR在许多生理过程中发挥重要作用，如胚胎形成、血管生成、损伤修复等。近年来，不少研究表明FGFR对某些癌症的发生发展的至关重要。在人体内，FGF/FGFR通路的异常激活可以使肿瘤细胞以生长信号"自给自足"的方式维持生长，促进细胞增殖、上皮间质转化和血管生成，并推动肿瘤细胞的侵袭、转移和对治疗的耐受。这些研究结果使得FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。 2、FGFR与肿瘤的关系 FGF配体由肿瘤细胞以自分泌方式产生，自分泌循环可以通过FGFR表达或通过增加FGF配体的表达来建立。基质细胞或肿瘤细胞释放的FGF可作用于内皮细胞，进一步促进血管生成，参与机体的生理功能。 （3） FGFR因染色体重排融合而引发受体异常激活。。 3、FGFR异常改变的频率 2016年ClinicalCancer Research发表了研究者对4853例实体瘤案例的测序分析，FGFR的功能异常可见于7.1%的肿瘤样本中，其中66%为基因扩增、26%为基因突变，8%呈现染色体重排；FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4在发病患者中占比为3.5%、1.5%、2.0%及0.5%。FGFR2和FGFR3发生点突变比较普遍，如果进一步按瘤种细分，FGFR2突变常见于子宫内膜癌 (10-12%)，非小细胞肺癌(4%)，胃癌(4%)，尿路上皮癌 (2%)，FGFR3突变常见于非肌肉侵入性尿路上皮细胞癌(75%)，高浸润性尿路上皮细胞癌(15%)，宫颈癌(5%)。 在胆道癌中，导致FGF/FGFR信号通路异常激活的原因更多是FGFR融合突变。据报道，胆道癌中有13%~20%的患者携带FGFR2融合突变。这些患者很有可能对FGFR抑制治疗敏感，研究也证实了这一观点。 4、胆管癌针对FGFR靶点在研药物 在最近的临床试验中，针对FGFR融合(几乎只在肝内胆管癌中出现)显示出了有临床意义的益处，大约20%的iCCAs患者中存在FGFR基因融合。去年4月，Pemigatinib获批胆管癌二线治疗正式打开了这一局面，使得研究人员针对FGFR2融合药物的研发更有信心。 FGFR酪氨酸激酶抑制剂中，除了FGFR抑制剂厄达替尼、Pemigatinib以外，infigratinib也开始在各大会议上崭露头角，2020年1月初，infigratinib被FDA授予快速通道资格。除了上述一代FGFR抑制剂外，二代药物ICP-192、TAS-102也已开展相应研究并已有结果公布。 到目前为止，高效特异性靶向FGFR2融合的小分子抑制剂为数不多，且目前，仅有一款药物获批胆管癌，后线治疗仍未可知。因此基于结构生物学设计高效高特异性靶向FGFR2且低不良反应的药物任重道远。 |
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