【原】炸翻八大癌种！免疫最佳CP可乐组合，剑鞘一出，谁与争锋？

找药宝典 2021-01-27

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在众多免疫联合靶向药物治疗方案中，有一种组合的效果力压群雄，显示出自己独特的优势，在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，且已获批用于晚期子宫内膜癌的二线治疗，它就是PD-1单抗帕博利珠单抗+仑伐替尼（“可乐”组合）。该组合一直是各大顶级肿瘤杂志的常客，近期又频频出入国际肿瘤盛会 2021ASCO-GI以及2020 WCLC会议，风靡全球。究竟“可乐组合”治疗肿瘤的疗效到底如何？为什么可以炸翻八大瘤种？这么好的方案，我用得起吗？带着这三大灵魂拷问，让我们开启可乐组合的王炸之旅。

一、“可乐组合”疗效到底如何？

1.2020 WCLC：可乐组合后线治疗NSCLC，ORR为33%

即将到来的2020WCLC会议将公布可乐组合后线治疗晚期NSCLCL的疗效。仑伐替尼单药治疗25例RET融合的NSCLC患者，ORR为16%，PFS为7.3个月。K药联合仑伐替尼后线治疗晚期NSCLC的一项1b/2期临床试验，显示ORR为33%。一项用帕博利珠单抗+铂双联化疗± 仑伐替尼一线治疗转移性非鳞状NSCLC患者的随机、双盲、III期临床试验（LEAP-006）。K药±仑伐替尼一线治疗晚期NSCLC患者的 3 期随机双盲试验（LEAP-007）也在开展中。

2.2021 ASCO-GI：可乐组合后线治疗胃癌，DCR近50%，疗效坚挺！

2021 ASCO-GI会议中报道了K药联合仑伐替尼治疗31例既往接受过2种治疗方案的晚期胃癌患者，结果显示ORR为10% ，其中1例有CR(3%)， 2例有PR(6%)。SD 12例(39%)。中位DOR未达到(2.1+ ~ 2.3+个月)，DCR为48% (95% CI, 30-67)。中位PFS为2.5个月(95% CI, 1.8-4.2)。中位OS为5.9个月(95% CI, 2.6-8.7)。整体来说，在接受过2种既往治疗方案的晚期胃癌患者中，可乐组合显示了良好的抗肿瘤活性和可管理的安全性。基于这些数据，胃癌队列的登记人数已经扩大到100例患者。

3.2021 ASCO-GI：可乐组合二线治疗胆道肿瘤，DCR达68%！

2021 ASCO-GI会议中也报道了LEAP-005研究中胆道肿瘤队列的研究结果，共纳入31例经治的胆道肿瘤患者，接受仑伐替尼20 mg，每日一次，帕博利珠单抗200 mg，每3周一次，共35个周期。所有患者的ORR为10%，均为PR；DCR为68%；中位DOR为5.3个月；中位无进展生存期PFS为6.1个月；中位总生存期OS为8.6个月。治疗相关的不良反应发生在30例患者(97%)，其中15例(48%)为3级4级不良反应。基于这些数据，BTC队列的登记人数已经扩大到100名患者，我们也期待后续的更新数据会更好！

4.2020 ASCO：可乐组合一线治疗肝细胞癌，中位OS长达22个月

2019年7 月FDA已经授予K药与仑伐替尼组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。此次获批是基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。2020年ASCO会议期间，KEYNOTE 524研究再次更新，数据显示，可乐组合一线治疗晚期肝细胞癌患者的ORR为46%，DCR为88%，中位OS为22个月，再创新高。

5.2020 ESMO：可乐组合治疗PD-1耐药的黑色素瘤患者，OS长达1年多！

在数据截止日（2020/6/10）时，该研究纳入103例经过PD-1或PD-L1单抗单药治疗，或者联合其他免疫检查点抑制剂治疗进展的不可切除或晚期黑色素瘤患者。中位随访时间为12个月，ORR为21.4％（n = 22），其中CR（完全缓解率）为1.9％（n = 2），PR（部分缓解率）为19.4％（n = 20）。中位DOR为6.3个月。中位PFS为4.2个月，其中73.8％的患者疾病进展或死亡，而9个月PFS率为26.2％（95％CI：17.4-35.9）。中位OS为13.9个月（95％CI：10.8-NR），。

6.2020 ASCO：后线治疗肾癌ORR达55%！PD-1/PD-L1耐药患者也可获益！

2018年，FDA就已授予“可乐”组合在肾癌领域的突破性疗法认定！而在今年的ASCO会议上，除了更新“可乐”组合一线治疗肝癌的最新数据外，也公布了该组合后线治疗肾透明细胞癌患者的临床数据，疗效惊艳！共入组了104名转移性透明细胞肾细胞癌患者，58%的患者先前已经接受过2种以上疗法，包括PD-1/PD-L1疗法、PD-1/PD-L1联合其他抗血管药治疗，属于PD-1/PD-L1耐药患者。结果显示，总体ORR为55%，PR为55%；mDOR为12个月(95%CI:9-18)，mPFS达到11.7个月(95%CI:9.4-17.7)，12个月PFS率为45%(95%CI:32-57)；mOS尚未达到(95%CI:16.7-NR)，12个月OS率为77%(95%CI:67-85)。

7.子宫内膜癌：二线治疗CR达10.6%！成“可乐”组合首个获批适应症

2019年9月，“可乐”组合获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂II期KEYNOTE-146/Study 111的临床试验结果。纳入94例非MSI-H或dMMR子宫内膜癌肿瘤患者，ORR：38.3％，其中10例（10.6％）患者达到CR，26例（27.7％）患者达到PR，中位PFS为7.4个月。

8. 可乐组合治疗MSS型肠癌，DCR为47%

LEAP-005研究的肠癌队列数据显示，该研究纳入32例MSS型CRC患者，其中经过可乐组合治疗，有7例患者病灶有缩小，ORR为22%，DCR为47%。

9.JCO重磅发文，“可乐”组合闪耀6大癌种，DCR高达80%多！

Study 111/KEYNOTE-146是一项多中心、开放标签、单臂、Ib/II期研究，评估了仑伐替尼与K药组合疗法在所选定实体肿瘤（转移性子宫内膜癌、转移性头颈部癌、转移性黑色素瘤、转移性NSCLC、转移性肾癌和转移性尿路上皮癌）。研究结果显示，总客观缓解率ORR为33.3%(包括1例完全缓解，6例部分缓解，)，疾病控制率DCR为80.9%，中位无进展生存期PFS为7.4月。K药+仑伐替尼的组合耐受性良好。其中肾癌有效率最高达55%。

KEYNOTE 524研究是帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗uHCC的Ib期临床试验，2020年ASCO最新数据显示，联合方案的ORR为46%，DCR为88%，中位PFS为9.3个月，中位OS为22个月。

二、可乐组合缘起何处？

为什么可以炸翻八大肿瘤？

可乐组合的由来

帕博利珠单抗（K药，可瑞达）是我们所熟知的抗PD-1抗体。仑伐替尼（又名乐伐替尼，英文名：Lenvatinib，研发代号：E7080，中文商品名：乐卫玛）是由日本卫材研发的一种多靶点激酶抑制剂，可以阻滞肿瘤细胞内包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT、RET在内的一系列调节因子，因此被称为"靶向神药"，且具有免疫调节活性。所以帕博利珠单抗（Keytruda,可瑞达）联合仑伐替尼（Lenvima,乐卫玛）的组合，无论从中文还是英文（K+L组合）都是“可乐组合”，“可乐组合”就是应用PD-1单抗联合抗血管生成药物的思路。

具体机制

肿瘤细胞的免疫逃逸是发生恶性肿瘤的主要机制之一，肿瘤细胞产生的VEGF-A上调CD8+ T细胞中免疫抑制受体PD-1的表达，促进肿瘤细胞逃逸。

1. 仑伐替尼可以逆转VEGF-A对肿瘤免疫微环境的影响，所以仑伐替尼在免疫活性肿瘤微环境中的抗肿瘤活性提高。仑伐替尼联合抗PD-1抗体可导致肿瘤消退，显著降低肿瘤体积。

2.联合应用不仅可以阻断PD-1的免疫逃逸通路，还能抑制单核细胞分化成肿瘤细胞的免疫逃逸“帮凶”-TAM；

3.研究表明，同时仑伐替尼竞争性抑制VEGF和相应受体结合，抑制肿瘤细胞和TAM的生长分化；

4. 仑伐替尼还能通过通过降低肿瘤相关巨噬细胞的水平和提高CD8+T细胞的浸润，增强PD-1抑制剂的抗肿瘤活性。

三、使用可乐组合，要花多少钱？

K药已经无缘今年医保，为了惠及更多肿瘤患者，K药推出了新的援助政策：

首次“2+2”保持不变，后续由“2+3”升级到“2+终身”，即患者一共只需自费4个疗程药品，就可获得援助直至疾病进展，获得了终身的援助保障。新方案将于2021年1月1日正式接受申请。

适用人群：K药的赠药计划目前是针对4个癌种6个适应症，包括：黑色素瘤、非小细胞肺癌、食管鳞癌和头颈部鳞癌。

K药的价格17918元/100mg，所以1个疗程（200mg）费用是35836元，2个疗程即71672元，近7万元。

而仑伐替尼顺利进入医保，但医保价格还未公布且医保执行是从今年3月1日起执行，所以先阶段还是按照已公布的价格及赠药政策计算。

适用人群：目前针对两大癌种患者，肝癌和甲状腺癌

此前仑伐替尼的价格为 16800元/4mg盒*30粒，所以1个疗程需要2盒,2个疗程需要4盒

K药联合仑伐替尼的国际标准剂量为K药（200mg）+仑伐替尼（20mg），但考虑国内肿瘤患者的身体条件，针对≥60kg的肿瘤患者，可乐组合的使用剂量为K药（200mg）+仑伐替尼（12mg），所以使用2个疗程的费用是12万，使用1年的费用是29万。面对这样的价格，相信对于国内很多肿瘤患者而言，还是会望洋兴叹，希望仑伐替尼的医保价格给力些，这样适应症之内的患者可以报销多些，减轻部分经济负担。

虽然仑伐替尼最近为了做好慈善方案到医保执行之间的过渡，让仑伐替尼的治疗“0时差”，推行了新的过度阶段的赠药政策，但其实2个疗程的首付款基本没差别，可能年治疗费用上再优惠一些。但面对四大国产PD-1纳入医保以及安罗替尼，阿帕替尼也已经进入医保，不知道进口的“可乐组合”还可以可乐多久呢？

四、LEAP项目总览

为了评估K药联合仑伐替尼治疗肿瘤的疗效，默沙东和卫材开展了LEAP（仑伐替尼联合帕博利珠单抗）系列临床研究项目，从LEAP001-LEAP012共12项研究。针对13种肿瘤类型（子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌）进行疗效分析。