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同源重组（Homologous Recombination)是指发生在非姐妹染色单体之间或同一染色体上含有同源序列的DNA分子之间或分子之内的重新组合。我们熟知的乳腺癌肿瘤相关基因BRCA1和BRCA2就是同源重组蛋白。 DNA同源重组修复（Homologous Recombination Repair, HRR）是DNA双链损伤的重要修复方式，是在两个相似或相同的DNA分子核苷酸序列之间交换的一种遗传重组，并且在断端不会出现核苷酸缺失或增加，能精确地修复DNA双链的断裂，是通过同源重组的方法修复DNA双链损伤的一种重要机制。HRR是一条涉及到多个步骤的复杂的信号通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2。如果BRCA基因出现突变导致BRCA1和BRCA2蛋白失去功能，就会引起HRR功能异常（Homologous Recombination Deficiency, HRD）。另外，其它HRR相关基因，如 PALB2, CDK12，RAD51, CHEK2, ATM等发生突变、或BRCA1基因启动子发生甲基化、以及其他暂未明确的原因，都会引起HRD，导致基因组不稳定。 HRD的检测已经列入乳腺癌，胰腺癌，膀胱癌的检测范畴。PARP抑制剂的作用机理是基于DNA修复损伤机制，通过抑制DNA修复蛋白结合，并使PARP从DNA缺口处解离，阻断后续的单链DNA修复过程。PARP抑制剂是第一种成功利用合成致死概念获得批准在临床使用的抗癌药物。 PARP抑制剂合成致死原理 HRD同源重组缺陷存在于乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌癌。在子宫平滑肌肉瘤中同样也存在HRD同源重组缺陷的现象 。存在HRD同源重组缺陷的肿瘤，一样的可以使用PARP抑制剂。 这是一篇发表在《肿瘤学家》的力作，为迄今为止规模最大的对子宫平滑肌肉瘤中BRCA1/BRCA2功能缺陷的研究。该项研究回顾性的研究了包括二大数据库（TCGA，GENIE）在内的1236例软组织肉瘤中的HR信号通路，同时从FMI数据库中收集了1312例平滑肌肉瘤病例。在1236例软组织肉瘤中，存在 HR通路基因改变的比例为10.1%（125/1236）。亚组分析显示，HR通路相关的基因改变在子宫平滑肌瘤中的比例为19%，在脂肪肉瘤为的比例为10%，在其它类型中的比例为9%。HR通路相关基因的突变频率在子宫平滑肌肉瘤中的比例为其它软组织肉瘤中的二倍。其中4%（5/125）为BRCA1基因突变，5例存在BRAC1基因突变的其中4例为子宫平滑肌肉瘤。13例为BRAC2基因突变，大部分出现在子宫平滑肌肉瘤中。 在对FMI组1312例平滑肌肉瘤基因检测显示，BRCA1/2基因突变的比例与此类似，为5%。 在对其中的170例平滑肌肉瘤（61为子宫平滑肌肉瘤，109例为非子宫平滑肌肉瘤）的进一步分析显示，总的HR通路的改变占子宫平滑肌肉瘤的23%（14/61），其中BRCA1/2缺失的占10%/6/61）。在非平滑肌肉瘤中，HR通路改变的比例为15%（16/109），BRCA1/2缺失的比例1%（1/109）。此项结果表明，BRCA1/2缺失更多的见于子宫平滑肌肉瘤。 BRCA1/2基因改变与更差的分化程度相关。 PARP抑制剂治疗携带BRCA1/2缺失的子宫平滑肉瘤有效 其中有4例患者经过3-5线的治疗以后，接受了PARP抑制剂奥拉帕利的治疗。1例在10周仍然处于PR状态，3例SD超过15个月。 子宫平滑肌肉瘤目前依然缺乏行之有效的治疗手段，HRD同源重缺陷在子宫平滑肌肉瘤的作用并没有引起临床医生的重视。因而开展HRD的检测对于子宫平滑肌肉瘤患者来说具有现实的指导意义。对于存在同源重组缺陷的子宫平滑肌肉瘤的患者来说，PARP抑制剂是一个新的选择。目前对于PARP抑制剂用于携带HR通路异常的子宫平滑肌肉瘤尚缺乏前瞻性的研究，PARP抑制剂的临床疗效尚不明确。联合治疗才是上策。 |
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