 9月19日，国家药监局官网公示，阿斯利康申报的PRAP抑制剂奥拉帕利（olaparib）获批新适应症—与贝伐珠单抗联用作为一线维持疗法，用于接受铂类化疗后完全缓解或部分缓解的新诊断晚期卵巢癌患者。这些患者的肿瘤属于同源重组缺陷（HRD）阳性（定义为含有有害BRCA基因突变或基因组不稳定性）。
攻克晚期卵巢癌治疗困境 新诊断的晚期卵巢癌患者通常会接受肿瘤细胞减灭术和以铂类为基础的根治性化疗。然而，诊断较晚意味着大多数患者会出现复发。疾病分期和手术结局质量等因素影响其复发和生存风险，在肿瘤细胞减灭术后，完全手术切除的患者的无进展生存期(PFS)优于有残留病变的患者。在3期GOG-0218试验中，在卡铂+紫杉醇一线治疗基础上加用抗血管生成药物贝伐珠单抗，随后加用贝伐珠单抗维持治疗延长了PFS(HR0.72,95%CI 0.63 ~ 0.82)。在3期SOLO1试验中，有BRCA1和/或BRCA2突变(BRCAm)的新诊断晚期卵巢癌患者中，与安慰剂相比，聚adp核糖聚合酶(PARP)抑制剂奥拉帕利单独维持治疗产生了显著的PFS获益(HR 0.30,95% CI 0.23~0.41)。基于这些结果，奥拉帕利维持治疗在美国、欧盟、中国、日本和世界其他国家被批准用于BRCAm的女性患者。
从BRCA到HRD 获益人群扩大 在新诊断的卵巢癌中，BRCA和HRD检测被推荐用于指导卵巢癌一线维持治疗方案的选择。 BRCA1/2基因突变约占高级别浆液性卵巢癌的25%左右，分为胚系突变（gBRCAm）和体系突变（sBRCAm）两种。gBRCA1/2突变起源于生殖细胞，与肿瘤的遗传易感性相关。携带有gBRCAm的女性，卵巢癌发生风险提高10-30倍。 然而，BRCA1/2突变并不能涵盖所有能从PARP抑制剂中获益的人群，根据“合成致死”的原理，PARP抑制剂可以在所有的同源重组修复缺陷（HRD）肿瘤细胞中发挥作用。同源重组修复通路（HR）是一种涉及许多基因产物的复杂过程，BRCA1/2基因只是关键基因之一。另外还涉及许多其他基因，包括RAD51、ATM、MRE11、RPA和NBS1等基因，这些基因发生突变失活、启动子甲基化，以及缺氧或代谢因素和其他一些未知的原因，同样会导致同源重组修复缺陷（HRD）。同源重组修复缺陷（HRD）阳性约占高级别浆液性卵巢癌的50%左右。
奥拉帕利，书写卵巢癌治疗新篇 奥拉帕利是阿斯利康一款“first-in-class”新药,是一种高效的 PARP 抑制剂，可以通过靶向 DNA 损伤修复反应途径，并使用“合成致死”杀死癌细胞而不影响健康细胞。奥拉帕利于2014年12月首次获得FDA批准用于治疗具有BRCA胚系突变的晚期卵巢癌患者，成为全球首个获批的PARP抑制剂。2018年8月，奥拉帕利在中国获批上市，商品名为利普卓，这是首个国内获批上市的卵巢癌靶向新药，用于铂类敏感复发性卵巢癌患者的维持治疗。 继国内上市以来，奥拉帕利先后于2019年、2021年获批两项新适应症，分別用于携带BRCA突变的晚期卵巢癌患者的一线维持治疗，以及携带胚系或体细胞BRCA突变且既往治疗失败的转移性去扮抵抗性前列腺癌成人患者的治疗，并凭借着先发优势在国内形成了PARP抑制剂领域一家独大的局面，在奥拉帕利之后，国内市场先后于2019年12月、2020年12月、2021年5月批准上市了再鼎医药的尼拉帕利、恒瑞医药的氟唑帕利及百济神州的帕米帕利。这三款国产PARP抑制剂的适应症相继进入了国家医保目录并迅速放量。
PAOLA-1试验的最新进展 PAOLA-1是自2019年始的一项随机、双盲、III期的临床试验，在此系列研究中，奥拉帕利达到了无进展生存期的主要研究终点，该试验旨在对比探究奥拉帕利联合标准疗法贝伐珠单抗与贝伐珠单抗单药作为一线维持治疗的疗效和安全性，受试者人群为新诊断晚期FIGO I-IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管瘤或腹膜癌患者。近期，阿斯利康公布了PAOLA-1的事后探索性亚组分析结果，PAOLA-1的长期总生存数据惊人，三分之二的患者在这些试验中仍然活着。 本期试验中，患者接受最长24个月的每日2次，每次300 mg奥拉帕利+每3周1次，每次15 mg/kg贝伐珠单抗治疗，共计15个月，或者接受最长15个月的安慰剂+贝伐珠单抗治疗。这项事后探索性分析评估了被分类为较高风险患者(接受前期手术和残留病变或新辅助化疗的III期患者IV期)或较低风险(提前接受手术且无残留病III期)，以及生物标志物的状态。在随机分组的806例患者中，74%为高危患者，26%为低危患者。
中位随访22.9个月后，在较高危患者中，奥拉帕利+贝伐珠单抗组的PFS优于安慰剂+贝伐珠单抗组(HR 0.60,95% CI 0.49 ~ 0.74)和低危患者(0.46,0.30~0.72)。
在同源重组缺陷(HRD)阳性亚组中，奥拉帕利+贝伐珠单抗与贝伐珠单抗单独治疗相比产生了显著的PFS获益(风险较高:HR 0.39,95% CI 0.28 ~ 0.54，低风险:0.15, 95% CI 0.07 ~ 0.30)，较低危患者的24个月PFS率分别为90%和43% (Kaplan-Meier估计值)。 研究者认为，在PAOLA-1中，奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗在HRD阳性患者中产生了显著的PFS获益，与贝伐珠单抗单药治疗相比，较高危组的进展或死亡风险降低了61%，较低危组降低了85%。 鉴于联合治疗在PAOLA-1中显示出的益处，PAOLA-1研究者们正饶有兴趣地等待3期试验的结果，这些试验评估了包括PARP抑制剂、抗血管生成药和免疫检查点抑制剂在内的三联疗法对新诊断晚期卵巢癌患者的疗效。此次奥拉帕利在华新适应症的获批，也将标志着国内对晚期卵巢癌的诊疗向前迈出的一大步，希望能为广大卵巢癌患者带来新的治疗选择。
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