 自 2018 年夏天纳武利尤单抗和帕博利珠单抗接连在华获批起，国内肿瘤免疫治疗随即拉开帷幕。截至 2021 年 1 月，8 个 PD-(L)1 单抗悉数获批登场，累计获批 21 个适应证。 但在临床应用中，如何让 PD-1 治疗更精准，同时又能扩大从 PD-1 治疗中获益的人群？始终是临床专家与研究者们关心的重要问题。 PD-1 单药治疗的毒副作用虽然显著低于传统的化疗，但不同 PD-1 的毒副作用谱并不尽相同，有些 PD-1 在使用早期阶段还会出现超级进展，并伴随有致死率极高的心脏毒性。如何及早预防，或及早找到那些使用 PD-1 不但不能获益，而且可能还有害的患者？ 带着这些问题，本平台近日有幸采访了中国工程院院士，我国著名的放射肿瘤学家、山东省肿瘤医院院长于金明院士。于金明院士是中国精确放射治疗技术的主要开拓者之一。 点击上方，观看视频 多个 PD-1 的适应证被列入了国家医保报销目录将提升患者对该类药物的可及性，也让这类药物在临床实践中的使用更普及。在这样的背景下，精准免疫的意义在哪里？ 于金明院士：在当前阶段，我不太主张让免疫治疗成为一种普惠类的治疗方法。在临床实践中，不根据患者情况，不细分患者，而盲目使用免疫治疗这是错误的！ 免疫治疗药物通过激发人体的免疫系统来对抗肿瘤，但每个人的免疫系统是不同的。所以，无论是为了增加抗肿瘤疗效，还是为了减少毒副作用或规避致死性毒副作用，我们一定要将患者个性化看待。 但是怎么能够精准地、个体化地筛选这些病人，怎么能够使病人的疗效达到最大化，怎么能规避现在大家都在诟病的经济学的损失或卫生学的毒性，这是我们当前需要去探索和研究的。 所以我一直持有的观点是，我们必须精准地、个体化地去选择适合免疫治疗的患者。无论是从肿瘤细胞组织还是循环体液，从分子病理水平，还是分子影像或分子基因水平，我们都需要找到对于指导临床实践具有意义的标志物，这是将来让我们医生和患者获益最大的研究方向。 谈到精准免疫，就不得不提及 KEYNOTE-024，这个最早证明免疫单药一线治疗可以为高度精选的晚期非小细胞肺癌人群带来无疾病进展生存（PFS）和总生存（OS）获益的临床研究。 2020 年在欧洲肿瘤内科学（ESMO）大会上又公布了五年 OS 随访数据，显示该类患者人群拥有近三分之一（31.9%）的五年生存率。 但该研究结果也有一个「瑕疵」，就是在早期治疗阶段，免疫单药一线治疗的生存曲线与对照组含铂化疗有一个交叉，提示疗效和 OS 获益不如对照组。如何看待这个问题? 于金明院士：免疫治疗是肿瘤治疗现在和将来的一个必然趋势，但是它也面临很多挑战，比如说起效较慢，单药治疗疗效较低。我们知道单药免疫治疗只有 10%-30% 的肿瘤客观缓解率（ORR），这就需要所谓「免疫+」的治疗方案，例如免疫与免疫联合，免疫联合放疗、化疗、手术。 而联合治疗的目的就是尽快把「冷肿瘤」变为「热肿瘤」，让免疫治疗尽早起效，我们称之为 early response。KEYNOTE-001 研究结果表明在对免疫治疗早显效的患者中约有 75% 的患者得到了长期的生存，这就是我们要联合治疗的终极目的，让更多患者享受免疫治疗的「红利」，获得长期生存。 在 2020 年美国临床肿瘤学（ASCO）年会公布的 Checkmate-9L 的 III 期临床研究结果显示，免疫联合短疗程（两个疗程）的化疗可以化解早期的 OS 曲线交叉，其反映的也正是让免疫的 OS 曲线「早抬头」，让患者预后更好。 在精准免疫治疗的前提下制订的联合治疗策略，符合我们当今免疫联合治疗策略，以及精准免疫的发展方向。 免疫与放疗联合，还是与化疗联合？ 于金明院士：放疗和免疫联合我感觉要比化疗联合免疫潜力更大，因为放疗和免疫联合既可雪中送炭，也可以锦上添花。 放疗和免疫联合有一个 1+1 大于等于 2 的作用，具体表现为两个方面：首先是放射免疫的原位疫苗效应。放疗在短期内杀死肿瘤细胞，不管细胞是死亡、凋亡还是消亡都要释放大量的抗原，这些抗原刺激抗体的产生，就相当于我们注射了一个疫苗，这是第一个方面。 第二个方面是放疗可以改变肿瘤微环境，使「冷肿瘤」变为「热肿瘤」。研究也发现，在没有放射治疗的情况下，CD8 阳性 T 淋巴细胞穿透不了基质，也就到达不了肿瘤内部。而在放疗之后，即使是低剂量的放疗也会改变肿瘤的微环境，使淋巴细胞可以「兵临城下」。 未来的免疫联合治疗的策略应遵循什么原则？ 于金明院士：免疫联合的策略，第一是要联合治疗后，1+1 大于等于 2；第二，联合治疗方案的毒性不能增加。 免疫联合治疗不是简单一个「砂锅乱炖」，也不是简单的一个 A+B+C 的排列组合。免疫联合治疗一定要考虑不同药物的疗效和安全性、不同的治疗顺序、不同的剂量等等因素。 比如，是联合 PD-1、PD-L1 还是 CTLA-4 免疫检查点抑制剂？我们的研究结果显示，作为联合的选择，PD-1 单抗要明显好于 CTLA-4。 再比如说，不同的免疫检查点抑制剂与放疗的联合顺序是不同的。因为 CTLA-4 受体是在淋巴结和淋巴细胞上，那 CLTA-4 抑制剂类药物和 PD-1、PD-L1 类药物使用就不一样，它们和放疗联合使用的顺序是不同的。 当前，寻求各类免疫标志物以指导精准免疫治疗的研究有哪些重要的方向？ 于金明院士：当前国际、国内和我院在这方面的研究方向主要围绕三个方向：第一个是在细胞组织中去探寻标志物，比如当前使用广泛的 PD-L1 在肿瘤组织中的表达； 第二个是在体液中探寻，我们知道一些晚期患者的体液，比如胸腹水、血液也能很好的反映肿瘤以及肿瘤微环境的真实状况。 第三个是分子影像。我们现在可以用一些现成的 PD-1、PD-L1 那些药物的前体，并且标上核素；在给病人注射以后，通过 PET-CT 获得肿瘤摄取这些药物的情况，如果患者的肿瘤摄取药物很多，我们就有理由认为药物对于这个患者产生的疗效会很高。如果肿瘤摄取不高，而心脏摄取却很高，我们就有理由怀疑它对心脏的毒性可能会比较大。 我认为分子影像的前景是最具潜力的。首先它是无创的；其次，分子影像检测针对全身系统，是可以更好地克服肿瘤时空异质性的一个研究方法。 #专家介绍  于金明 院士 博士生导师、中国工程院院士 山东省肿瘤医院院长 山东省医学科学院荣誉院长 中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员 山东省抗癌协会理事长 为首获国家科技进步二等奖两项、山东省科学技术最高奖一项、省科技进步一等奖三项。主持多项国家 863、国家十五、十一五重大攻关课题、国家自然科学基金课题。 近年来共在国内外学术杂志发表论文近 500 篇，其中在《Cancer》、《J Nucl Med》、《Int J Rad Onc Biol Phys》等国际著名 SCI 杂志收录 80 余篇。 内容审核：锦程 陈静 |
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