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*仅供医学专业人士阅读参考 本着“传播风湿最强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内四大顶级风湿免疫科的近20名风湿领域知名专家，覆盖8个风湿领域热点疾病，开启“乘风破浪——2020风湿年度盘点”。本期，上海交通大学医学院附属仁济医院陈盛教授为我们分享了《风湿疑难病例解析》很多时候，风湿病就是这样令人捉摸不透，若不细细剖析各类疑难杂症，不经意间就会让它们逃过医生的火眼金睛。对此，我们盘点和解析了仁济医院近期发表在“医学界风湿与肾病频道”的风湿病疑难病例，不让这些“狡猾”的疑难杂症侥幸“逃脱”！淋巴结肿大，肾脏累及，多种自身抗体阳性，补体减少……第一印象，是不是系统性红斑狼疮（以下简称“狼疮”）？如果你也这么认为，那可能就掉入“陷阱“啦。陈盛教授指出，如果诊断为狼疮或慢性肉芽肿性炎症，疾病却有着以下疑点：糖尿病病史5年余；尿常规、尿总蛋白肌酐比正常；淋巴结活检病理为肉芽肿性炎；那么，这到底是什么病？上海肺科医院病理科会诊结果显示：淋巴组织增生，淋巴结内小灶类上皮细胞增生，未见抗酸杆菌及真菌，不考虑结核感染。 
肾穿刺活检病理表现为重度小管间质病变，大量淋巴浆细胞浸润伴间质纤维化，提示IgG4相关肾病。
综合来看，患者双肾外形偏大，与长期慢性肾脏病肾脏缩小的表现不同，且该病与狼疮性肾炎典型表现不相同。此外，淋巴结活检标本+肾穿刺活检病理结果均将该病指向lgG4相关疾病（IgG4-RD）。可见，系统性疾病的诊断往往不易，再加上IgG4-RD的某些表现还与狼疮等疾病重叠，更需要临床医生仔细分析，抽丝破茧了！婴幼儿时期便发病，临床表现为皮疹、关节炎、葡萄膜炎，反复治疗未果，这层层迷雾背后，究竟是什么疾病在作祟？
看到患者的病例特点后，陈盛教授意识到这种“关节痛”并不简单！追问患者家族病史可知，其母亲和舅舅均有关节畸形、葡萄膜炎，且目前均双目失明。在全外显子测序+父母的样本单基因位点验证后，结果显示：患者第16号染色体上的NOD2基因（chr16: 50744822）1001位碱基鸟嘌呤突变为腺嘌呤（c.1001G>A），且突变来自其母亲！
这是什么遗传病？陈盛教授指出，该疾病为单基因自身炎症性疾病，称作Blau综合征，典型受累部位为关节、眼和皮肤，表现为关节炎、皮炎、葡萄膜炎。这例病例提示我们，如果患者出现无法用其他原因解释的炎症反复发作时，应怀疑其是否为自身炎症性疾病。通过及早发现，及早治疗，或能避免患者的不良预后！双腿反复无力，检查做个遍，疾病不见好，是多发性肌炎吗？如果不是，那到底是哪里出了问题？陈盛教授指出，虽然患者在前期诊断为多发性肌炎，但和以下几点相冲突：激素、免疫抑制剂、丙球治疗后似乎迅速有效，有时又效果不佳；肌炎抗体谱阴性；病程长，但没有肺部累及；有甲亢病史。难道不是多发性肌炎？看来要打乱原来计划重新分析了！肌活检病理重新读片结果提示，（右大腿皮肤）真皮内胶原纤维增生、横纹肌纤维粗细不均，部分变性、萎缩，间质可见少量炎细胞。
再采用肌病相关基因panel测序排查一下是否为代谢性肌病：
结果发现，患者ETFDH基因确实存在两个位点突变，其他辅助结果提示患者为戊二酸血症Ⅱ型！可见，该疾病着实隐匿，这也提示风湿免疫科医生，遗传学检查对明确诊断极为重要。10岁开始，间断出现发热、结膜充血、荨麻疹、头痛、关节痛……先是视物模糊，后来听力也下降，一起看看这例“怪病”。患者视物模糊后，对其眼底检查结果显示，视乳头边界欠清，色苍白，视盘周围血管闭塞。
陈盛教授注意到，该患者长达12年反复发作—缓解伴有皮疹、关节炎的周期性发热，体格检查中还发现了杵状指、皮肤角化过度等特殊体征。
最终，基因测序结果显示为自身炎症性疾病，Cryopyrin相关周期综合征（CAPS）。此例病例提示我们，医生在问诊过程中，需详细采集病史、体格检查，尤其对于疑难病例，不能忽视疾病的每一个要素和细节。因咳嗽气喘起病，为啥治疗过程中还出现贫血了？难道是误诊？一起来看看！疾病特点：患者受凉后出现咳嗽，呈阵发性单声咳，无咳痰及咯血，自服止咳药后有所改善；皮肤苍白，睑结膜苍白；病程中，患者无反复发热、皮疹、口腔溃疡、关节肿痛等表现。（详情请点击'意外被诊断“狼疮”，为啥贫血纠正不了？')在治疗过程中，患者出现重度贫血。通常，SLE患者合并弥漫性肺出血表现为急性的大量出血，所以医生怀疑是肺部感染、狼疮肺炎、心功能不全引起的贫血。
但是，在仔细检查后，峰回路转，陈盛教授指出，难道是SLE合并弥漫性肺出血？ 果不其然！支气管镜检查显示，含铁血黄素巨噬细胞。患者没有明确感染、肺肾综合征、心衰等表现，抗磷脂抗体阴性，确实为SLE造成的弥漫性肺泡出血。
回过头来，此例病例提示我们，SLE患者合并弥漫性肺出血除了表现为急性的大量出血以外，还可以表现为不伴有明显咯血症状的亚急性的慢性失血，这需要我们重点关注。该患者很快被诊断出“不仅患有类风湿关节炎，应该还合并其他自身免疫病”。明确诊断SLE后，综合诊断结果发现，情况比想象中严重得多！患者皮肤、血液、肺、胃肠道受累，发热，并有明显骨骼肌炎症。
然而，患者心率也逐渐下降，进一步提示其心脏损伤远比起初看起来严重。
虽然重症狼疮已经让患者步入深渊，但是重症狼疮并发症更值得风湿免疫科医生重点关注。可见，在早期及时发现心肌炎症和缺血性表现、评估心功能，可以让“命悬一线” 的患者重获生机！ 最后，再来总结一下，对于风湿疑难杂症也不要慌，陈盛教授指出要牢记以下四大要点：病因诊断是前提，需重视罕见病；重视细节，重视病理，多问为什么；应用新的检测手段，例如基因、影像、二代测序等；应多渠道、 网络化学习专业知识。
- 主任医师，硕士生导师，风湿病学博士，美国国立卫生研究院博士后
- 现任上海交通大学附属仁济医院风湿免疫科副主任，支部书记
本文首发：医学界风湿与肾病频道 本文作者：忆七七 责任编辑：风禾 卡带
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