【原】肺癌脑转移不等于“死亡降临”，这个药能延长3倍的生存时间！

脑转移一直都是肺癌治疗路上的绊脚石，临床上约20%～56%的肺癌会发生脑转移，尤其是在基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，脑转移发生率更高。肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存期仅1-2个月。

          

脑转移治疗难度大，缩短肺癌患者的生存时间

脑转移包括脑实质转移(BM)和脑膜转移(LM)。脑实质转移最常见的部位为大脑半球，其次为小脑、脑干。脑膜转移较脑实质转移较少见，但预后更差。

癌细胞一旦扩散至脑部，会破坏脑组织，引起炎症和肿胀，从而压迫脑组织而产生相应的症状。其中约有30%的脑转移患者在发现时没有任何症状，但是一旦被发现，预后极差，生存期仅有1-2个月。

肺癌脑转移患者的治疗一直是临床公认的难点，主要在于血脑屏障作为人体天然的屏障，阻挡了大部分药物进入颅内的血液循环。

靶向药逆转脑膜转移，总生存时间提高3倍！

奥希替尼作为第三代EGFR靶向药物，不仅能高效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变，也可以一线使用使肺癌晚期患者中位PFS(无疾病进展生存期)显著延长。

与第一代和第二代EGFR靶向药相比，奥希替尼具有更好的血脑屏障穿透能力。前不久发表于《Journal of Thoracic Oncology》的一篇研究证实了奥希替尼对EGFR突变阳性的软脑膜转移非小细胞肺癌患者的显著疗效：无论T790M突变状态如何，患者的OS(总生存期)均得到改善。

    

该研究共入组351名确诊存在软脑膜转移的晚期非小细胞肺癌患者,其中有46例患者在初次诊断或术后首次复发时出现软脑膜转移，其余305例患者在随访期间出现软脑膜转移，发生软脑膜转移的中位时间为18.9个月，而在351名患者中有88名患者存在EGFR T790M突变。

试验中将患者分为两组，有110例患者接受了奥希替尼治疗，剩余241例患者未接受奥希替尼的治疗。

在研究结果方面，可谓“大丰收”！

• 对于研究总人群，软脑膜转移患者的中位OS为8.1个月，同时T790M突变状态对OS无显著影响，但未知T790M突变状态的患者OS较低，仅6.5个月。   

• 接受奥希替尼治疗的患者（110例）的中位OS为17.0个月，未接受奥希替尼治疗的患者（241例）的中位OS为5.5个月，总生存时间相差了3倍，强力展示了奥希替尼治疗NSCLC软脑膜转移的显著疗效！

   

此外，为进一步明确T790M对疗效的影响，根据奥希替尼治疗（已治疗，未治疗）和T790M突变状态（阳性、阴性、未知）进行分组。

这一结果证明，无论T790M突变状态如何，奥希替尼治疗软脑膜转移的EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者都有显著的疗效。

• 需要注意的是，在该研究中，接受奥希替尼标准剂量(80 mg)治疗的患者OS为18.2个月，高剂量(160m)者的OS为16.7个月，这说明高剂量的奥希替尼并没有改善患者的OS。

低剂量的药物既可以发挥出疗效，同时也大大减少药物副作用的产生。

打破肺癌脑转移难题，让癌细胞无处可藏

近年来放射治疗技术的进步和分子靶向治疗的迅速发展为晚期肺癌脑转移患者提供了更多的治疗手段，在一定程度上提高了肺癌脑转移患者的生存期及生活质量。

总体来说，对于无症状脑转移患者，可先行全身治疗；对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的患者，应积极行局部治疗。

  

1

局部治疗

• 对于1~4个脑转移灶患者，推荐外科手术切除或立体定向放射治疗；如果脑转移灶手术切除后需要对该部位进行放疗，首选立体定向放射治疗，而不常规推荐全脑放射治疗。EORTC 22952-26001研究显示，1~3次脑转移瘤手术或脑部立体定向放疗后的辅助全脑放疗能降低颅内复发率和颅内肿瘤病灶进展致死率，但未能延长生存时间，并且全脑放疗可能会带来神经认知功能损伤的长期效应。

• 对于脑转移灶数目在5~10个，推荐脑部立体定位放疗或全脑放疗。

• 若患者颅高压症状明显、脑室扩张、脱水剂无法缓解高颅压症状及无梗阻性脑积水证据时，推荐行脑室外引流或脑室-腹腔分流。

2

化疗

• 对于非鳞癌NSCLC脑转移患者，推荐培美曲塞联合顺铂化疗。GFPC07-01研究提示顺铂联合培美曲塞可以提高脑转移病灶的缓解率和总生存期，提示培美曲塞可成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。

• 对于既往接受过全脑放疗或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可应用替莫唑胺。替莫唑胺能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。此外替莫唑胺与全脑放疗序贯或同步应用，尤其是同步应用，可提高颅内转移灶的疾病控制率。

3

靶向治疗

• EGFR突变：一线治疗优先推荐三代EGFR-TKI(奥希替尼)。奥希替尼具有较强的血脑屏障穿透能力，对合并中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者具有很好的疗效。FLAURA研究显示，在EGFR敏感突变的NSCLC 包括中枢神经系统（CNS）转移患者中，与目前标准一线治疗(厄洛替尼或吉非替尼)相比，奥希替尼将脑转移患者的中位PFS延长至15.2个月，并降低了CNS进展风险。

• ALK突变：一线治疗推荐一代TKI联合放疗或新一代TKI单药治疗。克唑替尼治疗后脑转移发生率高，使用克唑替尼治疗时，建议针对脑转移灶同时进行放疗。阿来替尼等新一代 ALK-TKI药物对脑病灶控制良好，可以单一药物治疗，观察1~3个月后，若病灶最大直径缩小不到30%时可联合放疗。

• 联合治疗：在靶向治疗期间进展时推荐继续靶向治疗的同时联合局部治疗(立体定向放疗/ 全脑放疗/手术)或更换新一代靶向药。多个回顾性分析显示，驱动基因阳性患者靶向治疗后脑部病灶局部进展后，继续靶向治疗联合局部治疗PFS可继续延长4~11个月。

4

抗血管生成药物

• 贝伐单抗：对于驱动基因阴性的非鳞NSCLC脑转移患者，推荐贝伐珠单抗联合化疗。BRAIN研究显示贝伐单抗联合紫杉醇、卡铂化疗可显著延长患者的无疾病进展期；此外，贝伐单抗对于激素不敏感的脑水肿效果显著。

• 安罗替尼：安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。ALTER 0303研究证实，无论是腺癌患者还是鳞癌患者，安罗替尼均能带来显著PFS和OS获益。

5

免疫治疗

• 帕博利珠单抗：对于驱动基因阴性的非鳞NSCLC脑转移患者，也可一线选择K药联合化疗。KEYNOTE-189研究显示，对比单纯化疗，K药联合化疗可显著延长患者的总生存时间（19.2个月vs7.5个月）。

• 纳武利尤单抗：纳武单抗与化疗相比，中位OS可延长近2个月（8.4个月vs6.2个月）。

• 阿替利珠单抗：OAK研究显示阿特珠单抗可延长脑转移患者的OS，且降低脑转移患者的死亡风险。

• 联合治疗：免疫治疗联合放疗具有远隔/协同效应；KEYNOTE-001研究显示免疫治疗同步放疗可延长脑转移患者的OS，且减少新病灶数。

6

鞘内注射化疗药物

对于全身治疗无效的脑膜转移患者，可考虑鞘注化疗药物，可供选择的鞘注化疗药物有甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。但这仅限于最后选择！

但真实世界中，肺癌脑转移有多种情况，需要结合病情制定不同的治疗方案。

警惕肺癌脑转移的这些症状！

肺癌脑转移早期，症状并不明显，仅可通过影像学检查诊断。当转移数目较多时，患者可出现头痛、头晕、视力模糊等症状。当脑部肿瘤在颅内生长出现压迫脑脊液时，可造成脑积水使颅内压增高。

颅内压增高时主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿，这种头痛和平常生活中的头痛有区别，往往是剧烈头痛，伴频繁的呕吐，呕吐后头痛不缓解。此外还可出现血压升高、视物障碍、意识障碍、大小便失禁等。当发生脑膜转移时，主要出现脑膜刺激症状，如头痛、呕吐、颈项强直、认知障碍、癫痫发作等。

总体来说，肺癌脑转移主要就是一个颅内压增高和局部病灶破坏的症状。日常生活中，无缘无故出现头痛、头晕、喷射性呕吐时，就要警惕肺癌脑转移。

责任编辑：觅健科普君

参考来源：（上下滑动查看更多）

1.Suh JH, Kotecha R, Chao ST, Ahluwalia MS, Sahgal A, Chang EL. Current approaches to the management of brain metastases.Nat Rev Clin Oncol.2020;17(5):279–299.doi:10.1038/s41571-019-0320-3.

2.Lee J, La Choi Y, Han J, Park S, Jung HA, Sun J-M, Lee S-H, Ahn JS, Park K, Ahn M-J, Osimertinib improves overall survival in EGFR-mutated non-small cell lung cancer patients with leptomeningeal metastases regardless of T790M mutational status, Journal of Thoracic Oncology (2020), doi: https:///10.1016/j.jtho.2020.06.018.

3.Soffietti R, Ruda R, Trevisan E,et al. Brain metastases: current management and new developments[J]. Curr Opin Oncol,2008, 20(6) :676 -684.

4.Porta R, SOnchez-Torres JM, Paz-Ares L, et al. Brain metasta- ses from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation[ J]. Eur Respir J,2011,37 (3) :624 - 631. 

5.Eichler AF, Kahle KT, Wang DL, et al. EGFR mutation status and survival after diagnosis of brain metastasis in non-small cell lung cancer[ J ]. Neuro Oncol,2010,12 ( 11 ) : 1193 - 1199.