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胶质瘤是发病率、病死率最高的一种中枢神经系统原发性肿瘤。约占颅内肿瘤的45%。然而随着分子生物学技术的不断创新，过去的二十年里，在基因组学研究中已经阐明神经胶质瘤的遗传基础。但对于其具体的生物学功能和其调控下游信号通路的机制，仍不明确。有待于深入研究将对合理的个体治疗及评估患者预后具有重要的理论意义和实用价值。因此，进一步研究胶质瘤发生、演进分子机制显得尤为关键。脑医汇编辑部汇总了2020年发表的胶质瘤基础研究方面的最新进展，供广大同道参考。 胶质瘤中M2型巨噬细胞与患者局部和全身免疫抑制相关 胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最常见和最恶性的原发性脑肿瘤，占所有胶质瘤的56%。胶质瘤细胞所引起的免疫抑制是胶质瘤患者预后差、生存期短的主要原因之一。巨噬细胞是在大多数肿瘤微环境中可发现的天然免疫细胞；在不同的微环境内，存在从促炎到抗炎的不同亚型。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）是促肿瘤的M2亚型巨噬细胞表型。有研究表明，被抑制的免疫细胞与胶质瘤细胞相互作用，促进肿瘤进展。免疫抑制性巨噬细胞的作用与乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌和宫颈癌患者的预后不良相关，研究也显示，胶质瘤可诱导全身免疫抑制。因此，研究胶质瘤局部和全身免疫抑制的分子机制具有重要意义，可为胶质瘤的诊断和治疗提供依据。印度理工学院及CSIR微生物技术研究所免疫学实验室的Javed N. Agrewala等开展研究，明确肿瘤相关巨噬细胞表型与胶质瘤进展之间的相关性，结果发表在2019年12月的《Cancer Immunol Immunother》上。星形细胞瘤患者血清蛋白表达谱分析 高级别星形细胞瘤是颅内常见的、具侵袭性的脑肿瘤之一。其预后差，只有在组织学检查后才能确诊。目前临床上，尚缺少能早期预测肿瘤状态和患者预后的分子标记物。立陶宛健康科学大学神经科学研究所分子神经肿瘤学实验室的Paulina Vaitkiene等在复习文献和前期试验成果的基础上，利用定制的人类抗体芯片（含ANGPT1、AREG、IGF1、IP10、MMP2、NCAM1、OPN、PAI1、TGFβ1和TIMP1等10种蛋白）检测和比较59例不同恶性程度的星形细胞瘤患者术前血清与43例健康对照者血清中，上述选定的10种血清蛋白的浓度。脊髓弥漫性胶质瘤的非典型组蛋白H3突变 编码组蛋白H3变体H3.3和H3.1的H3F3A和HIST1H3B基因发生体细胞突变是儿童和成人弥漫性胶质瘤的重要遗传驱动因素。H3F3A或HIST1H3B基因中的p.K27M突变出现在大多数弥漫性胶质瘤中。这些弥漫性胶质瘤集中在中枢神经系统的中线结构，包括丘脑，脑干和脊髓，并且预后不良。因此，“中线神经胶质瘤，H3 K27M突变型”在2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类修订版中归类为IV级实体肿瘤。目前，幕上神经胶质瘤和脑干神经胶质瘤的遗传学特征已得到广泛研究，但脊髓弥漫性神经胶质瘤的遗传驱动因素却鲜为人知。美国旧金山加利福尼亚大学（UCSF）病理学科的Emily A. Sloan等报告13例脊髓弥漫性神经胶质瘤的基因组学特征，确定脊髓弥漫性神经胶质瘤的非典型组蛋白H3突变，包括H3F3A p.G34W和H3F3B p.K27I突变。结果发表在2019年9月的《Acta Neuropathol》在线上。YAP1基因异常驱动室管膜瘤发生 编译：杨志荣
室管膜瘤（Ependymoma，EPN）是中枢神经系统（CNS）神经上皮肿瘤，占所有CNS恶性肿瘤的10%；多沿着神经轴生长。好发于各年龄段；在儿童，30%发生在3岁以下患儿。由于，EPN是化疗耐药性肿瘤，因此手术对局部肿瘤的控制起主要作用。除手术切除外，术后早期高剂量放疗是治疗大于12个月、未转移EPN患儿的标准方法。放疗有效降低EPN复发风险，但带来的长期后遗症也很突出，特别是对婴儿患者。因此，对于年幼的EPN患者，迫切需要可靠的风险评估方法和新的治疗方案。基于近年来脑肿瘤分子分型的进展，德国海德堡Hopp儿童肿瘤中心的Kristian W. Pajtler等对EPN，尤其是幕上EPN-YAP1亚型的发生机制进行深入研究，结果发表于2019年9月的《Nature Communications》在线。H3K27M突变型胶质瘤的治疗和疗效监测 编译：马晓晔
H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma，DMG）是WHO中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤分类2016年版中新增的脑肿瘤。DMG发生于脊髓、脑干、松果体区和丘脑；临床行为为侵袭性。其独特分类是由于组蛋白变体HIST1H3B（H3.1）或H3F3A（H3.3）中第27位赖氨酸到蛋氨酸置换引起错义突变的结果。该突变导致独特的相对同质表型，具有重要的遗传、表观遗传和临床意义，不同于野生型DMG和其它非中线高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）。H3K27M是弥漫性中线胶质瘤内常见的组蛋白突变，与预后不良相关。美国密歇根大学医学院的Carl Koschmann等综述临床前研究的最新数据和靶向H3K27M的临床试验结果，并阐述连续体液活检诊断和监测治疗DMG的进展，相关结果发表在2020年2月的《Current Oncology Reports》在线。MGMT启动子甲基化水平是LGG复发时超突变的预测指标 （点击标题跳转原文） 编译：马辰凯
已有研究发现，一部分接受替莫唑胺（TMZ）治疗的IDH突变型低级别胶质瘤（LGG）患者在复发时发生超级突变，向恶性进展成为高级别胶质瘤；而另一部分患者不发生超突变，机理尚不清楚。MGMT编码O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶是一种DNA修复蛋白，可以去除由TMZ诱导的细胞毒性和潜在的致突变性。替莫唑胺（TMZ）可以延长胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存期，但其对LGG的治疗效果尚不清楚，需要权衡与治疗相关的潜在风险。美国旧金山加利福尼亚大学神经外科的Radhika Mathur等发现通过启动子甲基化对MGMT进行表观遗传沉默有助于TMZ引起LGG发生变化，导致复发时超突变；LGG的MGMT启动子甲基化水平可作为复发时超突变的预测因子。研究结果发表在2020年3月的《Neuro-Oncology》在线。（点击标题跳转原文） 编译：马辰凯
低级别胶质瘤（low-grade gliomas，LGG）发生自发性瘤内出血较为罕见；但一旦瘤内出血有可能危及生命。因此，研究LGG自发性瘤内出血的危险因素有一定的临床意义。日本北海道大学医学院神经外科的Yukitomo Ishi等发现自发性瘤内出血的LGG内成纤维细胞生长因子受体1（Fibroblast Growth Factor Receptor1，FGFR1）突变发生率较高。研究结果发表在2020年2月《J Neurosurg》在线上。节律调控分子CLOCK通过免疫抑制小胶质细胞改变胶质瘤微环境 编译：武秀权
胶质瘤母细胞瘤（GBM）是一类侵袭力强、致死率高的脑肿瘤。大量泛基因组分析表明，GBM中某些特定信号通路被激活，但临床上未能从调控信号通路的激活中获得疗效；有可能在调控干预的同时，通过免疫抑制细胞、改变肿瘤微环境。泛瘤种生信分析发现，肿瘤干细胞的干性维持与免疫抑制性肿瘤微环境密切相关。美国德克萨斯州大学MD Anderson癌症中心的Peiwen Chen等通过研究发现昼夜节律调控分子CLOCK与BMAL1的复合体促进GBM干细胞的干性维持，并激活下游OLFML3促使免疫抑制性的小胶质细胞，改变肿瘤微环境，结果发表于2020年3月《Cancer Discovery》杂志。谷氨酸能突触生物电输入胶质瘤细胞驱动肿瘤进展 编译：李磊
人类神经结构与胶质瘤间的关系已有深刻的研究。经典神经递质的非突触自分泌和旁分泌效应与胶质瘤和其它脑肿瘤的进展相关。特别是，谷氨酸与不同类型的谷氨酸受体结合后，可增进脑肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。此外，肿瘤微管蛋白（tumour microtubes，TM）促进无法治愈的胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤（GBM）和低级别星形细胞胶质瘤的进展和耐药。TM对于胶质瘤细胞的侵袭和增殖至关重要，可将单个肿瘤细胞连接到功能性通信网络。德国海德堡大学解剖学与细胞生物学研究所、国家肿瘤疾病中心和德国癌症研究中心的Varun Venkataramani等研究神经元与胶质瘤细胞间的直接通信通道：突触前神经元与突触后胶质瘤细胞之间的真实的功能性化学突触，结果发表在2019年9月的《Nature》杂志。脑胶质瘤远距离复发与累及脑室下区和CD133表达有关 编译：杨志荣
胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤。按照目前的规范治疗，GBM患者的中位生存期18个月。治疗后复发很常见。据报道，术后即使在初始病变部位肿瘤控制良好，但远距离部位复发率在8%-43.6%之间。GBM中癌症干细胞（Cancer Stem Cell，CSC）能诱导肿瘤发生和分化。CSC有转移和抵抗放化疗的能力。现在已从正常小鼠和人类干细胞中检测出CSC标记物CD133。CD133不仅在正常干细胞中表达，也在许多癌症干细胞中表达。日本山形县大学神经外科的Tetsu Yamaki等在先前发现CD133表达和GBM累及脑室下区（subventricular zone，SVZ）与GBM远距离复发相关的基础上，进一步研究SVZ和CD133预测GBM远距离复发的相关性，结果发表在2020年2月《J Neurooncol》在线。靶向NGS panel用于临床检测胶质瘤的体细胞变异 （点击标题跳转原文） 编译：马辰凯
在临床中，针对实体肿瘤的靶向二代测序平板（next-generation sequencing panel，NGS panel）已经广泛用于肿瘤的精准诊断和鉴定分子的基本突变。测定肿瘤基因组和分子特征有助于实现最佳的个体化治疗方案。目前，大多数肿瘤NGS panel用于泛癌种的筛查和诊断，缺乏针对胶质瘤的高度特异性的NGS panel。韩国三星医学中心难治性癌症研究所的Hyemi Shin等设计并开发针对胶质瘤的靶向NGS panel，检测胶质瘤蛋白质编码基因突变、启动子突变、拷贝数变异（copy number variation，CNV）和潜在的原癌基因结构变异（structure variations，SV），目标在分子层面对弥漫性胶质瘤进行精准诊断。结果发表在2020年1月的《Cancer Res Treat》杂志上。星形胶质细胞促进胶质母细胞瘤的增殖 胶质母细胞瘤（GBM）是一类死亡率很高的恶性脑肿瘤。胶质母细胞瘤的微环境可以影响肿瘤的进展。在GBM的微环境中，巨噬细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和血管周围细胞通过迁移、侵袭、血管生成和治疗对抗性等方式影响GBM的发生发展。星形胶质细胞约占大脑细胞的50%，目前对GBM微环境中星形胶质细胞作用的研究不多。瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院肿瘤病理学的Alessandro Mega等采用临床肿瘤样本进行体外和体内实验，确定星形胶质细胞对胶质母细胞瘤增殖的影响。其结果发表在2019年9月的《Glia》在线。GBM中的PD-L1/PD-1轴 多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤。目前，标准治疗方法是最大程度的手术切除和结合替莫唑胺（TMZ）放化疗。GBM的总生存期（OS）中位值较短（14-17个月），三年生存率为10%左右，与肿瘤的侵袭性有关。GBM具有清除肿瘤组织中CD4+ T细胞和与影响Th1相关细胞毒性反应能力。可将免疫应答转变为由Th17细胞介导的慢性炎症，给肿瘤侵袭创造条件。中枢神经系统（CNS）存在血脑屏障（BBB）和缺乏典型的淋巴系统，因此既往认为CNS是免疫豁免器官。最近有研究表明，中枢神经系统与颈深淋巴结有特殊的联系：抗原和T细胞在含脑脊液的通道内转移。抗原递呈细胞（APC），如小胶质细胞、巨噬细胞和树突状细胞激活T细胞，通过血管周围间隙到达中枢神经系统并识别肿瘤细胞，这一过程受到程序性细胞死亡因子1（programmed death-1，PD-1）/程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand，PD-L1）轴的控制；尤其是在活化的T细胞上表达PD-1。波兰卢布林医科大学免疫学中心的Jakub Litak等在2019年10月的《International Journal of Molecular Sciences》上发表有关GBM中PD-L1/PD-1轴的综述。PRL/PRLR可促使脑胶质瘤的进展 泌乳素（prolactin，PRL）是由垂体前叶分泌的肽类激素；除垂体外，分泌PRL的器官，包括乳腺、前列腺、脑、免疫细胞和皮肤，通过旁分泌/自分泌调节相应组织的代谢。研究发现，PRL除调节泌乳与生殖功能外，也参与多种肿瘤的发生发展。已有研究证实，PRL、PRL受体（prolactin receptor，PRLR）在乳腺癌和前列腺癌中高表达，并促进肿瘤细胞增殖、血管生成和抵抗化疗。也有研究发现PRL和PRLR在胶质母细胞瘤（giloblastoma，GBM）中表达；体外实验显示，PRL可促进GBM细胞迁移、激活，过表达PRL促进GBM细胞增殖。阿根廷布宜诺斯艾利斯大学医学院生物医学研究所的Antonela Sofía Asad等对PRL-PRLR通路在GBM中的作用进行研究，结果发表于2019年12月的《Scientific Reports》。CD133-AKT-Wnt信号轴驱动GBM干细胞 细胞表面标志物在鉴别肿瘤类型和药物筛选中起重要作用。CD133最初作为鉴定能自我更新的造血和神经干细胞亚群的标志物。以后用于鉴定脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤（GBM）中，启动肿瘤发生的干细胞，并且CD133是GBM干细胞的一个重要标志物。但其在GBM的生物学功能和其调控下游信号通路的机制，仍不明确。加拿大McMaster大学Michael G. DeGroote医学院的Branavan Manoranjan等通过鉴别CD133高表达与CD133低表达的GBM肿瘤样本，发现CD133-AKT-Wnt信号转导轴。结果发表在2019年11月的《Oncogene》在线上。通过MRI影像组学和二代测序预测IDH野生型GBM核心信号通路 胶质母细胞瘤（GBM）是常见的恶性脑肿瘤。二代测序（NGS）可以实现高度敏感的肿瘤基因组学分析。韩国首尔蔚山大学医学院放射科和放射学研究所的Ji Eun Park等通过基于MRI弥散加权成像（DWI）和灌注加权成像（PWI）的影像组学结合NGS预测异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型的GBM核心信号通路，结果发表在2019年12月的《Radiology》在线。EGFR通路调控CSN6和PD-L1表达对GBM预后的影响 胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的成人恶性脑肿瘤。近年来，程序性死亡-1/程序性死亡配体1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制剂改变多种肿瘤的治疗模式，在GBM治疗中取得一定疗效，然而在GBM，PD-L1过表达与预后关系仍存有争议。研究发现，COP9信号小体6（CSN6）对维持肿瘤细胞蛋白稳定至关重要；在GBM中，CSN6过表达与肿瘤进展相关，而EGFR-ERK信号通路可调控CSN6表达。河北医科大学附属第二医院病理实验室的Lingrui Su等研究发现，GBM的EGFR-ERK通路调控CSN6能促进PD-L1稳定表达。结果发表于2020年3月的《Molecular Carcinogenesis》在线。一种具有GBM分子特征的IDH1/2野生型WHO Ⅳ级弥漫性星形细胞胶质瘤的新分类 中枢神经系统肿瘤分类分子和应用方法研究联合会（cIMPACT-NOW）建议，将具有①端粒酶逆转录酶启动子突变（pTERTmt），或②7号染色体拷贝数增加和10号染色体拷贝数丢失，或③表皮生长因子受体（EGFR）扩增的异柠檬酸脱氢酶1和2野生型（IDH1/2wt）WHO Ⅱ级或Ⅲ级弥漫性低级别胶质瘤（LGG），划分为具有胶质母细胞瘤（GBM）的分子特征，IDH1/2-野生型，WHO Ⅳ级的弥漫性星形细胞胶质瘤（IDH1/2野生型WHO IV级星形细胞胶质瘤）。荷兰鹿特丹港市大学医学中心Erasmus MC脑肿瘤中心神经科的C. Mircea S. Tesileanu等分析具有胶质母细胞瘤分子特征的IDH1/2野生型WHO Ⅳ级星形细胞胶质瘤患者的整体生存率（OS），发现其更接近WHO Ⅳ级的胶质母细胞瘤的OS。结果发表在2020年4月的《Neuro-Oncology》上。IDHwt弥漫性低级别胶质瘤分子学特征与预后的相关性 IDH野生型（IDHwt）WHO Ⅱ级胶质瘤发病率较低，但具有明显异质性；目前尚不清楚影响此类肿瘤患者生存和预后的因素。法国巴黎索邦大学的Giulia Berzero等通过对比IDHwt WHO Ⅱ级与IDH突变型（IDHmut）WHO Ⅱ级和IDHwt WHO Ⅲ级弥漫性胶质瘤分子学特征，确定影响IDHwt WHO Ⅱ级弥漫性胶质瘤的预后因素，结果发表于2020年11月的《Neuro-Oncology》在线。深度分子检测应当成为脑肿瘤的诊治常规 多种癌症的病理学和分子学的准确诊断极大地影响后续治疗。临床分子检测依赖于基因组学、表观基因组学和转录组学等工具，尤其对中枢神经系统肿瘤的诊断显得越来越重要。美国芝加哥西北大学病理科的Craig Horbinski等系统性综述脑肿瘤的分子病理位点及检测的必要性，以及对脑肿瘤的预后及治疗方案产生的影响。髓内星形细胞瘤的临床、影像和分子特征 脊髓髓内星形细胞瘤（intramedullary astrocytomas，IMA）是一类少见的疾病。脑内星形细胞瘤的分子特征在2016版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中已详细阐述，但髓内星形细胞瘤的分子特征尚不清楚。比利时伊拉兹姆大学医院病理科的Laetitia Lebrun等分析IMA的临床、影像学和分子特征及其与预后的相关性，结果发表在2020年8月的《Acta Neuropathologica Communications》在线。脑干胶质瘤的整合基因组分析揭示其生物学特征 脑干胶质瘤是一组起源于中脑、桥脑和延髓的异质性肿瘤。其中，80%儿童桥脑弥漫性胶质瘤（DIPG）含有H3K27M突变，预后不佳。有关成人脑干神经胶质瘤，如中脑和延髓神经胶质瘤的分子特征报道很少。北京天坛医院神经外科的Lee H. Chen等撰文报告张力伟教授团队通过全基因组测序、RNA测序和全基因组甲基化分析，揭示脑干胶质瘤的分子特征。文章发表在2020年6月的《Nature Communication》在线。对活检未能明确诊断的胶质瘤检测IDH1和TERT启动子突变可避免再次活检 编译：马辰凯 1%～5%疑似脑肿瘤的患者通过穿刺活检未能明确诊断。在这种情况下，如果进行再一次活检，可能耽误治疗。分子检测方法已用于解释性质未确定的甲状腺结节细针穿刺的活检结果以及对疑似肺癌的支气管镜检查结果。根据最近的c-IMPACT-NOW建议，IDH1野生型弥漫性神经胶质瘤中鉴定TERT启动子（pTERT）突变可以将该类肿瘤诊断为具有胶质母细胞瘤分子特征的分子胶质母细胞瘤，视为WHO Ⅳ级。法国里昂大学分子病理科Marc Barritault等开展对活检未作出诊断的胶质瘤，通过检测IDH1和TERT启动子突变，确立弥漫性神经胶质瘤诊断的研究；结果发表在2020年2月的《Neurosurgery》在线。 肿瘤内甘氨酸作为MRS检测胶质瘤的标志物 磁共振波谱分析（MRS）是非侵入性生物标记物成像手段，通过分析体内肿瘤特异性代谢过程，广泛应用于检测脑肿瘤突变状态、神经胶质瘤的诊断和评估肿瘤侵袭性。美国德克萨斯大学西南医学中心高级影像研究中心的Vivek Tiwari等利用MRS检测胶质瘤患者的甘氨酸水平，与肿瘤进展和临床预后进行相关性分析。结果发表在2020年7月的《Neuro-Oncology》上。Li-Fraumeni综合征的胶质瘤临床病理特征 Li-Fraumeni（LFS）综合征是常染色体显性遗传性肿瘤综合征，其分子学特征是17p13染色体上的TP53抑癌基因生殖性杂合突变或缺失突变。LFS包括多种类型的癌症疾病，如乳腺癌、肾上腺皮质癌、淋巴细胞性白血病、骨肉瘤和脑肿瘤等。与LFS相关的脑肿瘤常见脉络丛乳头状癌、髓母细胞瘤和胶质瘤。美国加利福利亚大学旧金山分校病理科的Emily A. Sloan等通过对LFS胶质瘤进行分型，总结各亚型的特征，结果发表在2020年3月的《Acta Neuropathologica》在线。
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